Prostaglandina - Prostaglandin
As prostaglandinas ( PG ) são um grupo de compostos lipídicos fisiologicamente ativos , chamados eicosanóides, com diversos efeitos semelhantes a hormônios em animais. As prostaglandinas foram encontradas em quase todos os tecidos de humanos e outros animais. Eles são derivados enzimaticamente do ácido graxo araquidônico . Cada prostaglandina contém 20 átomos de carbono, incluindo um anel de 5 carbonos . Eles são uma subclasse de eicosanóides e da classe prostanóide de derivados de ácidos graxos.
As diferenças estruturais entre as prostaglandinas são responsáveis por suas diferentes atividades biológicas. Uma determinada prostaglandina pode ter efeitos diferentes e até opostos em tecidos diferentes em alguns casos. A capacidade da mesma prostaglandina de estimular uma reação em um tecido e inibir a mesma reação em outro tecido é determinada pelo tipo de receptor ao qual a prostaglandina se liga. Eles agem como fatores autócrinos ou parácrinos com suas células-alvo presentes nas imediações do local de sua secreção . As prostaglandinas diferem dos hormônios endócrinos porque não são produzidas em um local específico, mas em muitos lugares do corpo humano.
As prostaglandinas são potentes vasodilatadores de ação local e inibem a agregação das plaquetas sanguíneas . Por meio de seu papel na vasodilatação, as prostaglandinas também estão envolvidas na inflamação . Eles são sintetizados nas paredes dos vasos sanguíneos e têm a função fisiológica de prevenir a formação desnecessária de coágulos, bem como regular a contração do tecido muscular liso . Por outro lado, os tromboxanos (produzidos pelas células plaquetárias) são vasoconstritores e facilitam a agregação plaquetária. Seu nome vem de seu papel na formação de coágulos ( trombose ).
As prostaglandinas específicas são nomeadas com uma letra (que indica o tipo de estrutura do anel) seguida por um número (que indica o número de ligações duplas na estrutura do hidrocarboneto ). Por exemplo, a prostaglandina E1 é abreviado PGE 1 ou PGE 1 , e a prostaglandina I2 é abreviado PGI2 ou IGP 2 . O número é tradicionalmente subscrito quando o contexto permite; mas, como acontece com muitas nomenclaturas semelhantes contendo subscrito, o subscrito é simplesmente abandonado em muitos campos de banco de dados que podem armazenar apenas texto simples (como campos bibliográficos PubMed ), e os leitores estão acostumados a ver e escrever sem subscrito.
História e nome
Os estudos sistemáticos das prostaglandinas começaram em 1930, quando Kurzrock e Lieb descobriram que o fluido seminal humano causava estimulação ou relaxamento de tiras de útero humano isolado. Eles observaram a curiosa descoberta de que os úteros de pacientes que tiveram gestações bem-sucedidas responderam ao fluido com relaxamento, enquanto os úteros de mulheres estéreis responderam com contração após a adição desse fluido seminal. O nome de prostaglandina deriva da próstata glândula , escolhidos quando prostaglandina foi isolado pela primeira vez a partir de fluido seminal em 1935 pelo sueco fisiologista Ulf von Euler , e de forma independente pela Irish-Inglês fisiologista Maurice Walter Goldblatt (1895-1967). Acreditava-se que as prostaglandinas faziam parte das secreções prostáticas e, por fim, descobriu-se que eram produzidas pelas vesículas seminais . Posteriormente, foi demonstrado que muitos outros tecidos secretam prostaglandinas e que desempenham uma variedade de funções. As primeiras sínteses totais de prostaglandina F 2α e prostaglandina E 2 foram relatadas por EJ Corey em 1969, uma conquista pela qual ele recebeu o Prêmio Japão em 1989.
Em 1971, foi determinado que drogas semelhantes à aspirina poderiam inibir a síntese de prostaglandinas. Os bioquímicos Sune K. Bergström , Bengt I. Samuelsson e John R. Vane receberam conjuntamente o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1982 por suas pesquisas sobre prostaglandinas.
Bioquímica
Biossíntese
As prostaglandinas são encontradas na maioria dos tecidos e órgãos. Eles são produzidos por quase todas as células nucleadas. Eles são mediadores lipídicos autócrinos e parácrinos que atuam sobre as plaquetas , endotélio , útero e mastócitos . Eles são sintetizados na célula a partir do ácido graxo araquidônico .
O ácido araquidónico é criado a partir de diacilglicerol por fosfolipase A- 2 , em seguida, trazida para um ou outro da via da ciclooxigenase ou a via da lipoxigenase . A via da ciclooxigenase produz tromboxano , prostaciclina e prostaglandinas D, E e F. Alternativamente, a via da enzima lipoxigenase é ativa em leucócitos e macrófagos e sintetiza leucotrienos .
Liberação de prostaglandinas da célula
Originalmente, acreditava-se que as prostaglandinas deixavam as células por difusão passiva devido à sua alta lipofilicidade. A descoberta do transportador de prostaglandina (PGT, SLCO2A1), que medeia a captação celular da prostaglandina, demonstrou que a difusão por si só não pode explicar a penetração da prostaglandina através da membrana celular. A liberação de prostaglandina também mostrou ser mediada por um transportador específico, a saber, a proteína 4 de resistência a múltiplas drogas (MRP4, ABCC4), um membro da superfamília de transportadores de cassetes de ligação de ATP . Ainda não está claro se MRP4 é o único transportador que libera prostaglandinas das células.
Ciclooxigenases
As prostaglandinas são produzidas após a oxigenação sequencial do ácido araquidônico, DGLA ou EPA por ciclooxigenases (COX-1 e COX-2) e prostaglandinas sintases terminais. O dogma clássico é o seguinte:
- A COX-1 é responsável pelos níveis basais de prostaglandinas.
- A COX-2 produz prostaglandinas por meio de estimulação.
No entanto, enquanto a COX-1 e a COX-2 estão localizadas nos vasos sanguíneos , estômago e rins , os níveis de prostaglandina são aumentados pela COX-2 em cenários de inflamação e crescimento .
Prostaglandina E sintase
A prostaglandina E 2 (PGE 2 ) - a prostaglandina mais abundante - é gerada a partir da ação das prostaglandina E sintases sobre a prostaglandina H 2 ( prostaglandina H2 , PGH 2 ). Várias prostaglandina E sintases foram identificadas. Até o momento, a prostaglandina E sintase-1 microssomal surge como uma enzima chave na formação de PGE 2 .
Outras sintases de prostaglandina terminal
As prostaglandinas sintases terminais foram identificadas como responsáveis pela formação de outras prostaglandinas. Por exemplo, as prostaglandina D sintases hematopoiéticas e de lipocalina (hPGDS e lPGDS) são responsáveis pela formação de PGD 2 a partir de PGH 2 . Da mesma forma, a sintase da prostaciclina (PGI 2 ) (PGIS) converte a PGH 2 em PGI 2 . Uma sintase de tromboxano ( TxAS ) também foi identificada. A prostaglandina-F sintase (PGFS) catalisa a formação de 9α, 11β-PGF 2α, β a partir de PGD 2 e PGF 2α a partir de PGH 2 na presença de NADPH. Esta enzima foi recentemente cristalizada em complexo com PGD 2 e bimatoprost (um análogo sintético de PGF 2α ).
Funções
Existem atualmente dez receptores de prostaglandina conhecidos em vários tipos de células. As prostaglandinas ligar uma sub-família dos receptores de sete-transmembranares de superfie celular, receptores acoplados a proteína-G . Esses receptores são denominados DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 e TP, correspondendo ao receptor que liga a prostaglandina correspondente (por exemplo, os receptores DP1-2 se ligam a PGD2 ).
A diversidade de receptores significa que as prostaglandinas atuam em uma série de células e têm uma ampla variedade de efeitos, tais como:
- criar hormônios eicosanóides
- atua no centro termorregulador do hipotálamo para produzir febre
- aumenta os comportamentos de acasalamento em peixinhos dourados
- As prostaglandinas são liberadas durante a menstruação , devido à destruição das células endometriais e a resultante liberação de seu conteúdo. A liberação de prostaglandinas e outros mediadores inflamatórios no útero fazem com que o útero se contraia. Acredita-se que essas substâncias sejam um fator importante na dismenorreia primária .
Tipos
O que se segue é uma comparação de diferentes tipos de prostaglandina, incluindo prostaglandina I 2 (prostaciclina; PGI 2 ), prostaglandina D 2 (PGD 2 ), prostaglandina E 2 (PGE 2 ) e prostaglandina F 2α (PGF 2α ).
Modelo | Receptor | Tipo de receptor | Função |
---|---|---|---|
PGI 2 | IP | G s | |
PGD 2 | PTGDR (DP1) e CRTH2 (DP2) | GPCR |
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PGE 2 | EP 1 | G q |
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EP 2 | G s |
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EP 3 | G i |
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Não especificado | |||
PGF 2α | FP | G q |
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Papel na farmacologia
Inibição
Exemplos de antagonistas de prostaglandina são:
- AINEs (inibem a ciclooxigenase ) e inibidores seletivos de COX-2 ou coxibes
- Corticosteroides (inibem a produção de fosfolipase A2 )
- As prostaglandinas ciclopentenonas podem desempenhar um papel na inibição da inflamação
Usos clínicos
Prostaglandinas sintéticas são usadas:
- Para induzir o parto (parto) ou aborto (PGE 2 ou PGF 2 , com ou sem mifepristona , um antagonista da progesterona)
- Para prevenir o fechamento do canal arterial em recém-nascidos com defeitos cardíacos cianóticos específicos (PGE 1 )
- Como vasodilatador no fenômeno de Raynaud grave ou isquemia de um membro
- Na hipertensão pulmonar
- No tratamento do glaucoma (como na solução oftálmica de bimatoprost , um análogo sintético da prostamida com atividade hipotensora ocular) (PGF2α)
- Para tratar a disfunção erétil ou na reabilitação peniana após cirurgia (PGE1 como alprostadil ).
- Para medir o tamanho do pênis ereto em um ambiente clínico
- Para tratar a ligação de ovos em pássaros pequenos
Estimulantes de prostaglandina
A exposição ao frio e o DIU podem aumentar a produção de prostaglandinas.
Veja também
- Prostamidas , uma classe quimicamente relacionada de substâncias fisiologicamente ativas
Referências
links externos
- Prostaglandinas nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)