Receptor de tromboxano - Thromboxane receptor
O receptor de tromboxano ( TP ), também conhecido como receptor TP prostanóide, é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene TBXA2R . O receptor de tromboxano é uma das cinco classes de receptores prostanóides e foi o primeiro receptor de eicosanóide clonado. O receptor TP deriva seu nome de seu ligante endógeno preferido, tromboxano A 2 .
Gene
O gene responsável por direcionar a síntese do receptor de tromboxano, TBXA2R , está localizado no cromossomo 19 na posição p13.3, abrange 15 quilobases e contém 5 exons . TBXA2R codifica um membro da superfamília acoplada à proteína G de sete receptores transmembrana.
Heterogeneidade
Os achados da biologia molecular forneceram evidências definitivas para dois subtipos de receptores TP humanos. O TP originalmente clonado da placenta (343 aminoácidos de comprimento) é conhecido como isoforma α e a variante de splice clonada do endotélio (com 407 aminoácidos), denominada isoforma β. Os primeiros 328 aminoácidos são iguais para ambas as isoformas, mas a isoforma β exibe um domínio citoplasmático C-terminal estendido. Ambas as isoformas estimulam as células em parte pela ativação da família G q de proteínas G. Em pelo menos certos tipos de células, no entanto, TPα também estimula células ativando a família Gs de proteínas G, enquanto TPβ também estimula células ativando a classe Gi de proteínas G. Isso leva à estimulação ou inibição, respectivamente, da atividade da adenilato ciclase e, portanto, respostas celulares muito diferentes. As diferenças na sequência da cauda C-terminal também permitem diferenças significativas na internalização dos dois receptores e, portanto, na dessensibilização (isto é, perda da proteína G - e, portanto, da capacidade de estimulação celular) após a ativação por um agonista; TP β, mas não TP α, sofre internalização induzida por agonista.
A expressão das isoformas α e β não é igual dentro ou entre diferentes tipos de células. Por exemplo, as plaquetas expressam altas concentrações da isoforma α (e possuem RNA residual para a isoforma β), enquanto a expressão da isoforma β não foi documentada nessas células. A isoforma β é expressa no endotélio humano . Além disso, cada isoforma de TP pode se combinar fisicamente com: a) outra de suas isoformas para fazer homodímeros TPα-TPα ou TPβ-TPβ que promovem sinalização celular mais forte do que a alcançada por suas contrapartes monoméricas; b) sua isoforma oposta para fazer heterodímeros TPα-TPβ que ativam mais vias de sinalização celular do que qualquer isoforma ou homodímero; ec) com o receptor da prostaciclina (isto é, receptor IP) para formar heterodímeros TP-IP que, em relação aos heterodímeros TPα-IP, desencadeiam ativação particularmente intensa da adenil ciclase . O último efeito na adenil ciclase pode servir para suprimir as ações de estimulação das células TPα e, portanto, algumas de suas ações potencialmente deletérias.
Camundongos e ratos expressam apenas a isoforma TPα. Uma vez que esses roedores são usados como modelos animais para definir as funções dos genes e seus produtos, o fato de não terem duas isoformas TP limitou a compreensão das funções individuais e diferentes de cada isoforma do receptor TP.
Distribuição de tecido
Historicamente, o envolvimento do receptor TP na função das plaquetas sanguíneas tem recebido a maior atenção. No entanto, agora está claro que os receptores TP exibem uma ampla distribuição em diferentes tipos de células e entre diferentes sistemas de órgãos. Por exemplo, os receptores TP foram localizados nos tecidos cardiovascular, reprodutivo, imunológico, pulmonar e neurológico, entre outros.
| Órgão / Tecido | Células / linhas celulares | |
|---|---|---|
| Distribuição do Receptor TP | Pulmão, Baço, Útero, Placenta, Aorta, Coração, Intestino, Fígado, Olho, Timo, Rim, Medula Espinhal, Cérebro | Plaquetas, monócitos sanguíneos, células mesangiais glomerulares, oligodendrócitos, miócitos cardíacos, terminações nervosas simpáticas aferentes no coração, células epiteliais, células Hela, células musculares lisas, células endoteliais, trofoblastos, células endoteliais, astrócitos, megacariócitos, células cupferotróficas (HEL), células K562 (leucemia mielóide crônica humana), células de hepatoblastoma HepG2, timócitos imaturos, EL-4 (linha de células T de camundongo), células de astrocitoma |
Ligantes do receptor TP
Ativando ligantes
Prostanóides padrão têm as seguintes eficácias relativas como ligantes de receptor na ligação e ativação de TP: TXA 2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2alfa = PGI2 . Uma vez que TXA 2 é altamente instável, a ligação ao receptor e estudos biológicos em TP são conduzidos com análogos de TXA 2 estáveis , como I-BOP e U46619 . Esses dois análogos têm metade de sua capacidade máxima de ligação e potência de estimulação celular em ~ 1 e 10-20 nanomolar , respectivamente; assume-se que TXA 2 e PGH2 (que também é instável) têm potências de ligação e de estimulação celular dentro desta faixa. PGD2, PGE2, PGF2alfa e PGI2 têm potências de ligação e estimulação que são> 1.000 vezes mais fracas do que I-BOP e, portanto, não se presume que tenham capacidade apreciável para estimular TP in vivo. O ácido 20-hidroxieicosatetraenóico (20-HETE) é um agonista completo e certos isoprostanos , por exemplo, 8-iso-PGF2 alfa e 8-iso-PGE2, são agonistas parciais do receptor TP. Em modelos animais e tecidos humanos, eles agem através do TP para promover respostas plaquetárias e estimular a contração dos vasos sanguíneos. Análogos sintéticos de TXA 2 que ativam TP, mas são relativamente resistentes à degradação espontânea e metabólica incluem SQ 26655, AGN192093 e EP 171, todos os quais têm potências de ligação e ativação para TP semelhantes a I-BOP.
Ligantes de inibição
Vários compostos sintéticos se ligam a, mas não ativam, TP e, assim, inibem sua ativação por ligantes ativadores. Estes antagonistas de receptor incluem I-SAP, SQ-29548, S-145, domitroban e vapiprost, todos os quais têm afinidades para ligação a TP semelhantes às de I-BOP. Outros antagonistas do receptor TP notáveis são Seratrodast (AA-2414), Terutroban (S18886), PTA 2 , 13-APA, GR-32191, Sulotroban (BM-13177), SQ-29,548, SQ-28,668, ONO-3708, Baía U3405 , EP-045, BMS-180,291 e S-145. Muitos destes antagonistas do receptor TP foram avaliados como potenciais agentes terapêuticos para asma , trombose e hipertensão . Estas avaliações indicam que os antagonistas do receptor TP podem ser mais eficazes do que as drogas que bloqueiam selectivamente a produo de TXA 2 inibidores de tromboxano-sintase . Este resultado aparentemente paradoxal pode refletir a capacidade de PGH2, cuja produção não é bloqueada pelos inibidores, de substituir TXA 2 na ativação de TP. Novos antagonistas do receptor de TP que também têm atividade na redução da produção de TXA 2 pela inibição das ciclooxigenases foram descobertos e estão em desenvolvimento para testes em modelos animais.
Mecanismo de estimulação celular
TP é classificado como um tipo contrátil de receptor de prostenóide com base em sua capacidade de contrair diversos tipos de tecidos contendo músculo liso, como os do pulmão, intestinos e útero. O TP contrai o músculo liso e estimula várias respostas em uma ampla gama de outros tipos de células, acoplando-se e mobilizando uma ou mais famílias da classe de proteína G de moléculas de sinalização celular reguladas por receptor . Quando ligado a TXA 2 , PGH 2 ou outro de seus agonistas, TP mobiliza membros de:
- a) Família de subunidades Gq alfa (ou seja, tipos G11, G15 e G16 de proteínas Gq) que ativa a fosfolipase C , IP3 , mobilização celular de Ca 2+ , proteína quinase Cs , quinase de cadeia leve de miosina modulada por calmodulina , proteína quinases ativadas por mitogênio , e Calcineurina ;
- b) família G12 / G13 que ativa Rho GTPases que controlam a migração celular e os movimentos intracelulares das organelas;
- c) Família da subunidade alfa Gs que estimula a adenil ciclase a aumentar os níveis intracelulares de cAMP e, assim, ativar as proteínas quinases A reguladas por cAMP e, assim, as vias de sinalização celular dependentes das proteínas quinases A (ver PKA )
- d) complexo atípico de proteína G Gh / transglutaminase-2- calreticulina que ativa a fosfolipase C , IP3 , mobilização celular de Ca 2+ , proteína quinase C e proteína quinase ativada por mitogênio, mas inibe a adenil ciclase.
Após a ativação dessas vias, a capacidade de estimulação celular dos receptores TP se reverte rapidamente por um processo denominado dessensibilização homóloga , ou seja, o TP não é mais capaz de mobilizar seus alvos de proteína G ou estimular ainda mais a função celular. Subsequentemente, a isoforma β, mas não α, do TP sofre internalização do receptor . Esses eventos de regulação negativa do receptor são desencadeados pelas quinases do receptor acoplado à proteína G, mobilizadas durante a ativação do receptor TP. Os agentes independentes do receptor TP que estimulam as células a ativar as proteínas quinases C ou proteínas quinases A também podem regular negativamente a TP em um processo denominado dessensibilização heteróloga . Por exemplo, a ativação induzida por prostaciclina I2 (PGI2) de seu receptor de prostaciclina (IP) e a ativação induzida por prostaglandina D2 de seu receptor de prostaglandina DP1 causam a dessensibilização do receptor TP pela ativação de proteínas quinases A, enquanto a ativação induzida por prostaglandina F2alfa de seu receptor de prostaglandina F e A ativação induzida por prostaglandina E2 de seu receptor de prostaglandina EP1 dessensibiliza TP por ativação de proteínas quinases C. Essas respostas de dessensibilização servem para limitar a ação de agonistas do receptor, bem como a extensão geral da excitação celular.
Além de sua capacidade de regular para baixo o TPα, o receptor IP ativa as vias de sinalização celular que neutralizam aquelas ativadas pelo TP. Além disso, o receptor IP pode se unir fisicamente ao receptor TPα para formar um complexo de heterodímero IP-TPα que, quando ligado por TXA 2 , ativa predominantemente vias de sinal de células acopladas a IP. A natureza e a extensão de muitas respostas celulares à ativação do receptor de TP são, portanto, moduladas pelo receptor de IP e esta modulação pode servir para limitar os efeitos potencialmente deletérios da ativação do receptor de TP (consulte a seção seguinte sobre Funções).
Funções
Estudos usando animais geneticamente modificados para não ter o receptor de TP e examinando as ações dos agonistas e antagonistas desse receptor em animais e em tecidos animais e humanos indicam que o TP tem várias funções em animais e que essas funções também ocorrem, ou servem como paradigma para mais estudo, em humanos.
Plaquetas
Plaquetas humanas e animais estimuladas por vários agentes, como a trombina, produzem TXA 2 . A inibição desta produção reduz grandemente a agregação de adesão final das plaquetas e as respostas de desgranulação (isto é, a secreção de seu conteúdo granular) ao estímulo original. Além disso, as plaquetas de camundongos sem receptores de TP têm respostas de adesão, agregação e desgranulação defeituosas e esses camundongos com deficiência de TP não podem formar coágulos de sangue estáveis e, em consequência, apresentam tendências de sangramento. TP, como mostram os estudos, é parte de um ciclo de feedback positivo que funciona para promover a adesão, agregação, desgranulação e respostas de coagulação sanguínea induzida por plaquetas in vitro e in vivo. As funções do TP dirigidas pelas plaquetas são, em muitos aspectos, opostas às do receptor IP . Isso indica ainda (consulte a seção anterior) que o equilíbrio entre os eixos TXA 2 -TP e PGI 2 -IP contribui para regular a função plaquetária, a coagulação do sangue e o sangramento.
Sistema cardiovascular
Estudos em modelos animais indicam que a ativação do receptor TP contrai as células do músculo liso vascular e atua nos tecidos cardíacos para aumentar a freqüência cardíaca, desencadear arritmias cardíacas e produzir isquemia miocárdica . Esses efeitos podem estar subjacentes, pelo menos em parte, aos efeitos protetores do nocaute do gene TP em camundongos. TP (- / -) os ratos são: a) resistente ao choque cardiogénico causada por infusão do agonista de TP, U46619, ou a prostaglandina e tromboxano A 2 precursora, o ácido araquidónico ; b) parcialmente protegido do dano cardíaco causado pela hipertensão em camundongos deficientes em receptor de IP alimentados com uma dieta rica em sal; c) impedido de desenvolver hipertensão induzida por angiotensina II e induzida por éster metílico de N-nitroarginina juntamente com hipertrofia cardíaca associada; d) resistente ao dano vascular causado pela lesão da artéria carótida externa induzida por cateter balão; e) menos probabilidade de desenvolver disfunção grave da microcirculação hepática causada por TNFα , bem como lesão renal causada por TNFα ou endotoxina derivada de bactérias ; e f) lento no desenvolvimento vascular aterosclerose em ApoE ratinhos knockout de genes. Além disso, os antagonistas do receptor de TP diminuem o tamanho do infarto do miocárdio em vários modelos animais desta doença e bloqueiam a disfunção cardíaca causada por extensa isquemia de tecido em modelos animais de pré-condicionamento isquêmico remoto . O TP, portanto, tem funções abrangentes que tendem a ser prejudiciais à rede cardiovascular em animais e, mais provavelmente, em humanos. No entanto, as funções de TP não são uniformemente prejudiciais ao sistema cardiovascular: camundongos com depleção do receptor de TP mostram um aumento no dano cardíaco, bem como na mortalidade devido à infecção por tripanossoma cruzi . Os mecanismos por trás desse suposto efeito protetor e sua aplicabilidade em humanos ainda não são conhecidos.
Ácido 20-hidroxieicosatetraenóico (20-HETE), um produto do ácido araquidônico formado pelas hidroxilases ômega do Citocromo P450 e certos isoprostanos, que se formam por ataque de radical livre não enzimático ao ácido araquidônico, constringem preparações de roedores e artérias humanas pela ativação direta de TP. Embora significativamente menos potente do que o tromboxano A2 na ativação desse receptor, estudos em preparações de artéria cerebral humana e de rato indicam que o aumento do fluxo sanguíneo através dessas artérias desencadeia a produção de 20-HETE, que por sua vez se liga aos receptores TP para contrair esses vasos e, assim, reduzir seu sopro de sangue . Atuando nesta última capacidade, propõe-se que o 20-HETE atue como um análogo do TXA 2 para regular o fluxo sanguíneo para o cérebro e possivelmente para outros órgãos. Os isoprostanos se formam em tecidos submetidos a estresse oxidativo agudo ou crônico , como ocorre em locais de inflamação e nas artérias de pacientes diabéticos. Níveis elevados de isoprostanos se formam em vasos sangüíneos isquêmicos ou lesados de outra forma e, agindo por meio de TP, podem estimular a inflamação arterial e a proliferação do músculo liso; este eixo isoprostano-TP é proposto para contribuir para o desenvolvimento da aterosclerose e, portanto, ataques cardíacos e derrames em humanos.
Reatividade alérgica pulmonar
A ativação do receptor TP contrai preparações de músculo liso brônquico obtidas de modelos animais, bem como de humanos, e contrai as vias aéreas em modelos animais. Em um modelo de asma de camundongo (ou seja, hipersensibilidade a ovalabumina), um antagonista do receptor de TP diminuiu o número de eosinófilos infiltrados no pulmão, conforme avaliado por seu conteúdo no fluido de lavagem broncoalveolar e em um modelo de camundongo de asta induzida por ácaros, a deleção de TBXA2R evitou o desenvolvimento de contração das vias aéreas e respostas de eosinofilia pulmonar ao alérgeno. Outros agonistas do receptor TP também reduziram a reatividade brônquica das vias aéreas ao alérgeno, bem como os sintomas em voluntários com asma. O receptor TP parece desempenhar um papel essencial nas ações pró-asmáticas do leucotrieno C4 (LTC4): em camundongos sensibilizados com ovalbumina, o leucotrieno C4 aumentou o número de eosinófilos no fluido de lavagem broncoalveolar e simultaneamente diminuiu as porcentagens de eosinófilos no sangue, mas estes respostas não ocorreram em camundongos deficientes em TBXA2R . O LTC4 também estimulou a expressão pulmonar das moléculas de adesão intracelular pró-inflamatórias, ICAM-1 e VCAM-1, por um mecanismo dependente do receptor TP. Essas descobertas sugerem que o TP contribui para a asma em modelos animais, pelo menos em parte, mediando as ações do LTC4. Mais estudos são necessários para determinar se os antagonistas do receptor de TP podem ser úteis para o tratamento de asma e outras síndromes de constrição das vias aéreas, como doenças pulmonares obstrutivas crônicas em humanos.
Útero
Junto com PGF2α atuando através de seu receptor FP , TXA 2 atuando através de TP contrai preparações de músculo liso uterino de roedores e humanos. Uma vez que o útero humano perde sua sensibilidade ao PGP2α, mas não ao TXA 2, durante os estágios iniciais do trabalho de parto no parto vaginal , sugere-se que os agonistas de TP podem ser úteis para o tratamento de falhas de parto prematuro.
Sistema imunológico
A ativação dos receptores TP estimula as respostas pró-inflamatórias das células endoteliais vasculares, como o aumento da expressão de proteínas de adesão à superfície celular (isto é, ICAM-1 , VCAM-1 e E-selectina ); estimula a apoptose (isto é, morte celular) de linfócitos CD4 + e CD8 + ; causa a quimiocinese (isto é, movimento celular) das células T nativas ; e prejudica a adesão das células dendríticas às células T , inibindo assim a proliferação de células T dependente das células dendríticas. Os camundongos deficientes em TP exibem uma resposta de hipersensibilidade de contato aumentada aos timócitos DNFB no timo desses camundongos deficientes que são resistentes à apoptose induzida por lipopolissacarídeo . Os camundongos sem receptor de TP também desenvolvem gradualmente linfadenopatia extensa com a idade e, associado a isso, respostas imunes aumentadas a antígenos estranhos. Esses estudos indicam que a sinalização TXA2-TP funciona como um regulador negativo das interações de células DC-T e, possivelmente, assim, a aquisição de imunidade adquirida em camundongos. Mais estudos são necessários para traduzir esses estudos em ratos para humanos.
Câncer
A expressão aumentada de ciclooxigenases e seu envolvimento potencial na progressão de vários cânceres humanos foram descritos. Alguns estudos sugerem que o metabólito TXA 2 a jusante dessas ciclooxigenases, juntamente com seu receptor TP, contribuem para mediar essa progressão. A ativação de TP estimula a proliferação, migração, neovascularização , invasividade e metástase de células tumorais em modelos animais, modelos de células animais e humanos e / ou amostras de tecido humano em cânceres de próstata, mama, pulmão, cólon, cérebro e bexiga. Essas descobertas, embora sugestivas, precisam de estudos translacionais para determinar sua relevância para os cânceres humanos citados.
Significado clínico
Foi descoberto que casos isolados de humanos com tendências de sangramento leve a moderado têm mutações em TP que estão associadas a defeitos na ligação de receptores de análogos TXA 2 , ativação de vias de sinal celular e / ou respostas funcionais plaquetárias não apenas aos agonistas de TP, mas também a agentes que estimulam as plaquetas por mecanismos independentes de TP (consulte a seção Genômica abaixo).
Drogas em uso visando TP
O antagonista do receptor TP Seratrodast é comercializado no Japão e na China para o tratamento da asma. A picotamida , um inibidor duplo da síntese de TP e TXA 2 , está licenciada na Itália para o tratamento de trombose arterial clínica e doença arterial periférica. Esses medicamentos ainda não estão licenciados para uso em outros países.
Testes clínicos
Embora papéis funcionais para a sinalização do receptor de TP em diversos processos homeostáticos e patológicos tenham sido demonstrados em modelos animais, em humanos esses papéis foram demonstrados principalmente com relação à função plaquetária, coagulação do sangue e hemostasia . TP também foi proposto para estar envolvido em humanos: regulação da pressão sanguínea e do fluxo sanguíneo de órgãos; hipertensão essencial e induzida pela gravidez ; complicações vasculares devido à anemia falciforme; outras doenças cardiovasculares, incluindo ataque cardíaco , acidente vascular cerebral e doenças das artérias periféricas ; contração uterina no parto; e modulação de respostas imunes inatas e adaptativas, incluindo aquelas que contribuem para várias doenças alérgicas e inflamatórias do intestino, pulmão e rim. No entanto, muitos dos modelos animais e estudos de tecidos que suportam essas funções sugeridas ainda precisam ser comprovados como diretamente aplicáveis a doenças humanas. Os estudos para fornecer essas provas baseiam-se principalmente em determinar se os antagonistas do receptor TP são clinicamente úteis. No entanto, esses estudos enfrentam problemas que os medicamentos que visam indiretamente TP (por exemplo, medicamentos anti-inflamatórios não esteroides que bloqueiam a produção de TXA 2 ) ou que contornam TP (por exemplo, antagonistas P2Y12 que inibem a ativação plaquetária e corticosteroides e antagonistas do receptor 1 de leucotrieno cisteínico que suprimem alérgicos e / / ou reações inflamatórias) são tratamentos eficazes para muitas doenças supostamente dependentes de TP. Essas drogas são provavelmente mais baratas e podem ter efeitos colaterais mais graves do que as drogas que têm como alvo o TP. Essas considerações podem ajudar a explicar por que relativamente poucos estudos examinaram a utilidade clínica das drogas direcionadas ao TP. Os seguintes estudos de tradução sobre antagonistas de TP foram realizados ou estão em andamento:
- Em um exame não randomizado e não controlado, 4 semanas de tratamento com o antagonista do receptor de TP AA-2414 reduziu significativamente a reatividade brônquica em pacientes asmáticos. Um estudo duplo-cego de acompanhamento controlado por placebo de pacientes asmáticos descobriu que o antagonista do receptor TP Seratrodast reduziu significativamente o fluxo das vias aéreas (ou seja, VEF1), variação diurna no VEF1, responsividade das vias aéreas à estimulação contrativa, inflamação das vias aéreas e conteúdo das vias aéreas de mediadores pró-alérgicos (ou seja , RANTES , CCL3 , CCL7 e eotaxina ).
- Em um estudo de fase 3 , o antagonista de TP Terutroban foi testado contra a aspirina como um preventivo de eventos recorrentes e também de novos eventos de isquemia em pacientes com derrames recentes ou ataques isquêmicos transitórios . O estudo não atingiu seus desfechos primários em comparação com controles tratados com aspirina e foi interrompido; os pacientes que tomaram a droga experimentaram aumentos significativos em episódios de sangramento menores.
- Um estudo comparando a segurança e eficácia do antagonista de TP ridogrel com aspirina como terapia adjuvante no tratamento emergente de ataque cardíaco com o agente de dissolução de coágulo estreptoquinase descobriu que o ridogrel não deu aumento significativo na resolução do coágulo, mas foi associado a uma menor incidência de ataque cardíaco recorrente , angina recorrente e novos derrames sem causar sangramento excessivo ** complicações.
- O antagonista de TP Ifetroban está em fase 2 de desenvolvimento clínico para o tratamento da insuficiência renal.
Além dos antagonistas de TP acima , estão em desenvolvimento clínico fármacos que têm ações inibitórias duplas, pois bloqueiam não apenas o TP, mas também bloqueiam a enzima responsável pela produção de TXA2 2 , tromboxano-A sintase . Esses estudos de inibidor duplo incluem:
- Um estudo de longo prazo em pacientes diabéticos comparou o inibidor duplo da picotamida com a aspirina para melhorar os sintomas de isquemia causados por doenças das artérias periféricas e não encontrou diferença nos desfechos primários, mas também descobriu que a terapia com picotamida reduziu significativamente a mortalidade cardiovascular em um ensaio de 2 anos.
- Um ensaio clínico de fase 2 do inibidor duplo Terbogrel para tratar a vasoconstrição foi interrompido devido à sua indução de dor nas pernas.
- O inibidor duplo EV-077 está em desenvolvimento clínico de fase II.
Genômica
Vários casos isolados e / ou hereditários de pacientes que sofrem uma diátese de sangramento leve a moderadamente grave foram encontrados para estar associados a mutações no gene 'TBXA2R' que levam a anormalidades na expressão, localização subcelular ou função de seu produto TP. Esses casos incluem:
- Uma mutação missense fazendo com que o triptofano (Trp) seja substituído por cisteína (Cys) como seu 29º aminoácido (ou seja, Trp29Cys) produz um TP que é menos responsivo à estimulação por um agonista de TP, menos capaz de ativar seu alvo de proteína Gq G, e mal expresso na superfície da célula. Algumas ou talvez todas essas falhas podem refletir a falha deste TP mutado para formar dímeros TP-TP.
- Uma mutação Asn42Ser produz um TP que permanece no aparelho de Golgi da célula e não é expresso na superfície da célula.
- Uma mutação Asp304Asn produz um TP que exibe ligação e capacidade de resposta diminuídas a um agonista de TP.
- Uma mutação Arg60Leu produz um TP que é normalmente expresso e normalmente se liga a um agonista de TP, mas não consegue ativar sua proteína Gq G alvo.
- Uma mutação missense que substitui a timina (T) por guanina (G) como o 175 nucleotídeo (c.175C> T) no gene TBXA2R , bem como mutações Cc87G> C e c.125A> G produzem TPs que são mal expressos.
- Uma mutação c.190G> A produz um TP que se liga mal a um agonista de TP.
- Uma duplicação de guanina (G) no 167º nucleotídeo causa uma mutação Frameshift (c.165dupG) no aminoácido # 58 para produzir um mutante TP mal expresso.
As variações do polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) no gene TBXA2R têm sido associadas a doenças alérgicas e cardiovasculares; esses incluem:
- A metanálise de vários estudos feitos em diferentes grupos de teste populacional confirmou uma associação do polimorfismo de nucleotídeo único TBXA2R (SNP) variante 924C> T com um risco aumentado de desenvolver asma. A frequência da variante SNP 795T> C em TBXA2R foi encontrada em estudos separados de grupos de teste sul-coreanos e japoneses e a frequência da variante SNP -6484C> T precedendo o gene TBXA2R em um estudo de um grupo de teste sul-coreano foi encontrada elevado em pacientes que sofrem de um tipo de asma grave denominado asma induzida por aspirina . Ambas as variantes de SNP 795T> C e 924C> T codificam um receptor TP que exibe ligação e capacidade de resposta aumentadas a análogos de TXA 2 . A variante SNP -4684T foi associada à redução da atividade do promotor do gene no gene TBXA2R e a um aumento da incidência de desenvolvimento de urticária induzida por aspirina em um grupo de teste coreano.
- A variante SNP rs768963 em TBX2R foi associada ao aumento da frequência de aterosclerose de grandes artérias , oclusão de pequenas artérias e acidente vascular cerebral em dois estudos separados de grupos de teste chineses. Em um dos últimos grupos, o haplótipo TTGT de C795T-T924C-G1686A-rs768963 foi significativamente menos frequente em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral. A variante do SNP rs13306046 exibiu uma redução na repressão induzida por microRNA da expressão do gene TBXA2R e foi associada à diminuição da pressão arterial em um grupo de teste do Cáucaso Escandinavo.
Veja também
Referências
Leitura adicional
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links externos
- "Prostanoid Receptors: TP" . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.