TANK-binding quinase 1 - TANK-binding kinase 1

TBK1
Estruturas disponíveis
PDB	Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Lista de códigos de id do PDB
	4EFO , 4EUT , 4EUU , 4IM0 , 4IM2 , 4IM3 , 4IW0 , 4IWO , 4IWP , 4IWQ
Identificadores
Apelido	TBK1 , Tbk1, 1200008B05Rik, AI462036, AW048562, NAK, T2K, FTDALS4, cinase 1 de ligação de TANK, IIAE8
IDs externos	OMIM : 604834 MGI : 1929658 HomoloGene : 22742 GeneCards : TBK1
Localização do gene ( humano )
Chr.	Cromossomo 12 (humano)
Fim	64.502.114 pb
Localização do gene ( mouse )
Chr.	Cromossomo 10 (mouse)
Fim	121.586.787 bp
Padrão de expressão de RNA
	Mais dados de expressão de referência
Ontologia do gene
Função molecular	• actividade de transferase ; • ligação de nucleótidos ; • actividade de quinase ; • proteína serina / treonina quinase actividade ; • fosfoproteína ligação ; • GO: 0001948 protea de ligao ; • ligação de ácido nucleico ; • ligação de ATP ; • actividade da proteína quinase ; • proteína de ligação idêntico ; • ligação proteína fosfatase;
Componente celular	• citoplasma ; • citosol ; • membrana do endossoma ; • nucleoplasma ; • agressivo;
Processo biológico	• fosforilação ; • regulação positiva da produção de interferon-alfa ; • processo do sistema imunológico ; • resposta ao vírus ; • regulação positiva da xenofagia ; • regulação negativa da expressão gênica ; • regulação positiva da fosforilação de peptidil-serina ; • Via de sinalização do receptor toll-like dependente de TRIF ; • tipo I produção de interferon ; • resposta de defesa ao vírus ; • fosforilação de peptidilserina ; • regulação da morte de neurônios ; • ativação da resposta imune inata ; • regulação positiva da sinalização de I-kappaB quinase / NF-kappaB ; • regulação negativa da produção de interferon tipo I ; • resposta imune inata ; • GO : 0022415 processo viral ; • resposta inflamatória ; • sinalização de I-kappaB quinase / NF-kappaB ; • regulação positiva da produção de interferon tipo I ; • regulação positiva da transcrição por RNA polimerase II ; • proliferação de células dendríticas ; • GO: 0051637 resposta de defesa a bactérias Gram-positivas ; • regulação positiva da produção de interferon-beta ; • regulação da produção de interferon tipo I ; • positiv e regulação da macroautofagia ; • fosforilação de peptidil-treonina ; • fosforilação de proteínas ; • resposta celular ao estímulo de citocinas ; • regulação da expressão gênica ; • regulação do processo metabólico celular ; • regulação positiva da via de sinalização mediada por interferon tipo I;
	Fontes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
	29110
	56480
	ENSG00000183735
	ENSMUSG00000020115
	Q9UHD2
	Q9WUN2
	NM_013254
	NM_019786
	NP_037386
	NP_062760
	Wikidata
Ver / Editar Humano	Ver / Editar Mouse

TBK1 (cinase 1 de ligação a TANK) é uma enzima com atividade de quinase . Especificamente, é uma proteína quinase serina / treonina . É codificado pelo gene TBK1 em humanos. Esta quinase é conhecida principalmente por seu papel na resposta antiviral da imunidade inata . No entanto, TBK1 também regula a proliferação celular , apoptose , autofagia e imunidade antitumoral . A regulação insuficiente da atividade de TBK1 leva a doenças autoimunes , neurodegenerativas ou tumorogênese .

Estrutura e regulação da atividade

TBK1 é uma quinase IKK não canônica que fosforila o fator nuclear kB (NFkB). Ele compartilha homologia de sequência com IKK canônico.

O terminal N da proteína contém o domínio quinase (região 9-309) e o domínio do tipo ubiquitina (região 310-385). O C-terminal é formado por duas estruturas em espiral (região 407-713) que fornecem uma superfície para homodimerização .

A autofosforilação da serina 172, que requer homodimerização e ubiquitinilação das lisinas 30 e 401, é necessária para a atividade da quinase.

Envolvimento nas vias de sinalização

TBK1 está envolvido em muitas vias de sinalização e forma um nó entre elas. Por esse motivo, é necessária a regulação de seu envolvimento nas vias de sinalização individuais. Isso é fornecido por proteínas adaptadoras que interagem com o domínio de dimerização de TBK1 para determinar sua localização e acesso aos substratos . A ligação ao TANK leva à localização na região perinuclear e fosforilação de substratos que é necessária para a produção subsequente de interferons tipo I (IFN-I). Em contraste, a ligação a NAP1 e SINTBAD leva à localização no citoplasma e envolvimento na autofagia . Outra proteína adaptadora que determina a localização de TBK1 é a TAPE . TAPE tem como alvo TBK1 para endolisossomos .

Um dos principais interesses em TBK1 é devido ao seu papel na imunidade inata , especialmente nas respostas antivirais. TBK1 é redundante com IKK , mas TBK1 parece desempenhar um papel mais importante. Depois de disparar a sinalização antiviral por meio de PRRs ( receptores de reconhecimento de padrão ), o TBK1 é ativado. Posteriormente, fosforila o fator de transcrição IRF3 , que é translocado para o núcleo , e promove a produção de IFN-I. ${\ displaystyle \ epsilon}$

Como um IKK não canônico, TBK1 também está envolvido na via NFkB não canônica . Fosforila p100 / NF-κB2 , que é subsequentemente processado no proteassoma e liberado como uma subunidade p52 . Esta subunidade se dimeriza com RelB e medeia a expressão gênica .

Na via canônica do NFkB, o complexo de proteínas NF-kappa-B (NFKB) é inibido pelas proteínas I-kappa-B ( IKB ), que inativam o NFKB prendendo-o no citoplasma . A fosforilação de resíduos de serina nas proteínas IKB por quinases IKB os marca para destruição através da via de ubiquitinação , permitindo assim a ativação e translocação nuclear do complexo NFKB. A proteína codificada por este gene é semelhante às quinases IKB e pode mediar a ativação de NFkB em resposta a certos fatores de crescimento .

TBK1 promove a autofagia envolvida no patógeno e na depuração mitocondrial . TBK1 fosforila receptores de autofagia e componentes do aparelho de autofagia. Além disso, TBK1 também está envolvido na regulação da proliferação celular , apoptose e metabolismo da glicose .

Interações

Foi demonstrado que a quinase 1 de ligação a TANK interage com:

NCK1 ,
TANQUE ,
TRAF2 e
TBKBP1 também conhecido como SINTBAD

Fatores de transcrição ativados após a ativação de TBK1 incluem IRF3 , IRF7 e ZEB1 .

Significado clínico

A desregulação da atividade TBK1 e as mutações nesta proteína estão associadas a muitas doenças. Devido ao papel de TBK1 na sobrevivência celular , a desregulação de sua atividade está associada à tumorogênese . Existem também muitas doenças autoimunes (por exemplo, artrite reumatóide , lúpus simpático ), neurodegenerativas (por exemplo, esclerose lateral amiotrófica ) e infantis (por exemplo, encefalite herpesviral ).

A perda de TBK1 causa letalidade embrionária em camundongos.

A inibição de IκB quinase (IKK) e quinases relacionadas a IKK, IKBKE (IKKε) e TANK-binding quinase 1 (TBK1), foi investigada como uma opção terapêutica para o tratamento de doenças inflamatórias e câncer .

Veja também

Via de detecção de DNA citosólico CGAS-STING

Referências

Leitura adicional

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