Autofagia - Autophagy

Este artigo é sobre o processo celular. Para outros usos, veja Autofagia (desambiguação) .
(A) Diagrama do processo de autofagia, que produz as estruturas autofagossomos, AP, e autolisossomos, AL; (B) Micrografia eletrônica de estruturas autofágicas AP e AL no corpo gorduroso de uma larva de mosca-das-frutas; (C) Autofagossomos AP marcados com fluorescência em células do fígado de camundongos famintos.

Autofagia (ou autofagocitose ) (do grego antigo αὐτόφαγος autóphagos , que significa "auto-devoração" e κύτος kýtos , que significa "oco") é a degradação natural conservada da célula que remove componentes desnecessários ou disfuncionais através de um mecanismo regulado dependente de lisossoma . Ele permite a degradação ordenada e a reciclagem de componentes celulares. Embora inicialmente caracterizada como uma via de degradação primordial induzida para proteger contra a fome, tornou-se cada vez mais claro que a autofagia também desempenha um papel importante na homeostase de células não famintas. Defeitos na autofagia têm sido associados a várias doenças humanas, incluindo neurodegeneração e câncer, e o interesse em modular a autofagia como um potencial tratamento para essas doenças tem crescido rapidamente.

Quatro formas de autofagia foram identificados: macroautofagia , microautophagy , autofagia mediada por chaperona (CMA), e crinophagy. Na macroautofagia (a forma mais pesquisada de autofagia), os componentes citoplasmáticos (como as mitocôndrias) são direcionados e isolados do resto da célula dentro de uma vesícula de membrana dupla conhecida como autofagossomo , que, com o tempo, se funde com um lisossoma disponível , trazendo sua especialidade o processo de gerenciamento e destinação de resíduos; e, eventualmente, o conteúdo da vesícula (agora chamado de autolisossomo ) é degradado e reciclado. Na crinofagia (a forma menos conhecida e pesquisada de autofagia), grânulos de secreção desnecessários são degradados e reciclados.

Mais recentemente, um processo denominado autofagia secretora foi reconhecido, indicando que nem toda autofagia termina na degradação da carga sequestrada, mas que a carga específica pode ser secretada ou excretada da célula para realizar funções biológicas extracelulares, como no caso de citocinas sem líder, outras proteínas citosólicas bioativas e carga, bem como detritos.

Na doença, a autofagia tem sido vista como uma resposta adaptativa ao estresse, promovendo a sobrevivência da célula; mas, em outros casos, parece promover a morte e morbidade celular . No caso extremo de fome, a quebra dos componentes celulares promove a sobrevivência celular, mantendo os níveis de energia celular.

A palavra "autofagia" existia e era frequentemente usada desde meados do século XIX. Em seu uso atual, o termo autofagia foi cunhado pelo bioquímico belga Christian de Duve em 1963 com base em sua descoberta das funções do lisossoma. A identificação de genes relacionados à autofagia em leveduras na década de 1990 permitiu aos pesquisadores deduzir os mecanismos da autofagia, o que acabou levando à atribuição do Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2016 ao pesquisador japonês Yoshinori Ohsumi .

História

A autofagia foi observada pela primeira vez por Keith R. Porter e seu aluno Thomas Ashford no Rockefeller Institute . Em janeiro de 1962, eles relataram um aumento no número de lisossomos em células de fígado de rato após a adição de glucagon , e que alguns lisossomos deslocados em direção ao centro da célula continham outras organelas celulares, como mitocôndrias . Eles chamaram isso de autólise em homenagem a Christian de Duve e Alex B. Novikoff . No entanto, Porter e Ashford interpretaram erroneamente seus dados como formação de lisossoma (ignorando as organelas pré-existentes). Os lisossomos não poderiam ser organelas celulares, mas parte do citoplasma , como as mitocôndrias , e as enzimas hidrolíticas foram produzidas por microrganismos. Em 1963, Hruban, Spargo e colegas publicaram uma descrição ultraestrutural detalhada da "degradação citoplasmática focal", que referia um estudo alemão de 1955 de sequestro induzido por lesão. Hruban, Spargo e colegas reconheceram três estágios contínuos de maturação do citoplasma sequestrado em lisossomas, e que o processo não se limitou a estados de lesão que funcionaram em condições fisiológicas para "reutilização de materiais celulares" e "descarte de organelas" durante a diferenciação . Inspirado por essa descoberta, de Duve batizou o fenômeno de "autofagia". Ao contrário de Porter e Ashford, de Duve concebeu o termo como parte da função lisossomal enquanto descreve o papel do glucagon como o principal indutor da degradação celular no fígado. Com seu aluno Russel Deter, ele estabeleceu que os lisossomos são responsáveis ​​pela autofagia induzida por glucagon. Esta foi a primeira vez que o fato de os lisossomos serem os locais de autofagia intracelular foi estabelecido.

Na década de 1990, vários grupos de cientistas descobriram, de forma independente, genes relacionados à autofagia usando a levedura em formação . Notavelmente, Yoshinori Ohsumi e Michael Thumm examinaram a autofagia não seletiva induzida pela fome; nesse ínterim, Daniel J. Klionsky descobriu a via de direcionamento citoplasma-para-vacúolo (CVT), que é uma forma de autofagia seletiva. Eles logo descobriram que estavam, de fato, olhando essencialmente para o mesmo caminho, apenas de ângulos diferentes. Inicialmente, os genes descobertos por esses e outros grupos de leveduras receberam nomes diferentes (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ e PDD). Uma nomenclatura unificada foi defendida em 2003 pelos pesquisadores de leveduras para usar ATG para denotar genes de autofagia. O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2016 foi concedido a Yoshinori Ohsumi, embora alguns tenham apontado que o prêmio poderia ter sido mais abrangente.

O campo da pesquisa em autofagia experimentou um crescimento acelerado na virada do século XXI. O conhecimento dos genes ATG forneceu aos cientistas ferramentas mais convenientes para dissecar as funções da autofagia na saúde e nas doenças humanas. Em 1999, uma descoberta marcante conectando autofagia com câncer foi publicada pelo grupo de Beth Levine. Até hoje, a relação entre câncer e autofagia continua a ser o tema principal da pesquisa em autofagia. Os papéis da autofagia na neurodegeneração e defesa imunológica também receberam atenção considerável. Em 2003, a primeira Conferência de Pesquisa Gordon sobre autofagia foi realizada em Waterville. Em 2005, Daniel J Klionsky lançou a Autophagy , uma revista científica dedicada a essa área. A primeira Conferência de Simpósios Keystone sobre autofagia foi realizada em 2007 em Monterey. Em 2008, Carol A Mercer criou uma proteína de fusão BHMT (GST-BHMT), que mostrou fragmentação local-específica induzida por fome em linhagens celulares. A degradação da betaína homocisteína metiltransferase (BHMT), uma enzima metabólica, pode ser usada para avaliar o fluxo de autofagia em células de mamíferos.

Na literatura contemporânea, o escritor brasileiro Leonid R. Bózio expressa a autofagia como uma questão existencial. O drama psicológico do livro Tempos Sombrios narra personagens consumindo suas próprias vidas em uma existência inautêntica.

Autofagia mediada por macro, micro e Chaperona são mediadas por genes relacionados à autofagia e suas enzimas associadas. A macroautofagia é então dividida em autofagia em massa e seletiva. Na autofagia seletiva está a autofagia das organelas; mitofagia, lipofagia, pexofagia, clorofagia, ribofagia e outros.

A macroautofagia é a via principal, usada principalmente para erradicar organelas celulares danificadas ou proteínas não utilizadas . Primeiro, o fagóforo envolve o material que precisa ser degradado, que forma uma membrana dupla conhecida como autofagossomo , ao redor da organela marcada para destruição. O autofagossomo então viaja através do citoplasma da célula para um lisossoma em mamíferos, ou vacúolos em leveduras e plantas, e as duas organelas se fundem. Dentro do lisossoma / vacúolo, o conteúdo do autofagossomo é degradado via hidrolase lisossomal ácida.

A microautofagia , por outro lado, envolve o envolvimento direto de material citoplasmático no lisossoma. Isso ocorre por invaginação, ou seja, o dobramento para dentro da membrana lisossomal ou protusão celular.

A autofagia mediada por chaperona , ou CMA, é uma via muito complexa e específica, que envolve o reconhecimento pelo complexo contendo hsc70. Isso significa que uma proteína deve conter o local de reconhecimento para essecomplexo hsc70 , que permitirá que ela se ligue a essa chaperona, formando o complexo CMA-substrato / chaperona. Este complexo então se move para a proteína ligada à membrana lisossomal que reconhecerá e se ligará ao receptor CMA. Após o reconhecimento, a proteína substrato é desdobrada e é translocada através da membrana do lisossoma com a ajuda da chaperona hsc70 lisossomal. O CMA é significativamente diferente de outros tipos de autofagia porque transloca o material proteico de uma maneira, e é extremamente seletivo sobre o material que atravessa a barreira lisossomal.

Mitofagia é a degradação seletiva da mitocôndria por autofagia. Frequentemente ocorre em mitocôndrias defeituosas após dano ou estresse. A mitofagia promove a renovação das mitocôndrias e evita o acúmulo de mitocôndrias disfuncionais que podem levar à degeneração celular. É mediado por Atg32 (em leveduras) e NIX e seu regulador BNIP3 em mamíferos. A mitofagia é regulada pelasproteínas PINK1 e parkin . A ocorrência de mitofagia não se limita às mitocôndrias danificadas, mas também envolve as não danificadas.

A lipofagia é a degradação de lipídios por autofagia, uma função que existe tanto em células animais quanto em células fúngicas. O papel da lipofagia nas células vegetais, no entanto, permanece indefinido. Na lipofagia, o alvo são estruturas lipídicas chamadas gotículas lipídicas (LDs), "organelas" esféricas com um núcleo principalmente de triacilgliceróis (TAGs) e uma camada única de fosfolipídeos e proteínas de membrana . Em células animais, a principal via lipofágica é através do engulfment de LDs pelo fagóforo, macroautofagia. Em células fúngicas, por outro lado, a microplifagia constitui a via principal e é especialmente bem estudada na levedura Saccharomyces cerevisiae . A lipofagia foi descoberta pela primeira vez em ratos e publicada em 2009.

Interação direcionada entre patógenos bacterianos e autofagia do hospedeiro

A autofagia tem como alvo proteínas específicas do gênero, de modo que as proteínas ortólogas que compartilham homologia de sequência umas com as outras são reconhecidas como substratos por uma proteína de direcionamento de autofagia particular. Existe uma complementaridade de proteínas de direcionamento de autofagia que potencialmente aumentam o risco de infecção após mutação. A falta de sobreposição entre os alvos das 3 proteínas de autofagia e a grande sobreposição em termos de gêneros mostram que a autofagia pode ter como alvo diferentes conjuntos de proteínas bacterianas de um mesmo patógeno. Por um lado, a redundância no direcionamento de um mesmo gênero é benéfica para o reconhecimento robusto de patógenos. Mas, por outro lado, a complementaridade nas proteínas bacterianas específicas pode tornar o hospedeiro mais suscetível a doenças crônicas e infecções se o gene que codifica uma das proteínas de direcionamento da autofagia se tornar mutado e o sistema de autofagia ficar sobrecarregado ou sofrer outros problemas de funcionamento. Além disso, a autofagia tem como alvo os fatores de virulência e os fatores de virulência responsáveis ​​por funções mais gerais, como aquisição de nutrientes e motilidade, são reconhecidos por múltiplas proteínas de direcionamento da autofagia. E os fatores de virulência especializados, como autolisinas e proteínas sequestrantes de ferro, são potencialmente reconhecidos exclusivamente por uma única proteína de autofagia. As proteínas autofágicas CALCOCO2 / NDP52 e MAP1LC3 / LC3 podem ter evoluído especificamente para alvejar patógenos ou proteínas patogênicas para degradação autofágica. Enquanto SQSTM1 / p62 tem como alvo proteínas bacterianas mais genéricas contendo um motivo alvo, mas não relacionado à virulência.

Por outro lado, proteínas bacterianas de vários gêneros patogênicos também são capazes de modular a autofagia. Existem padrões específicos de gênero nas fases da autofagia que são potencialmente regulados por um determinado grupo de patógenos. Algumas fases de autofagia só podem ser moduladas por determinados patógenos, enquanto algumas fases são moduladas por múltiplos gêneros de patógenos. Algumas das proteínas bacterianas relacionadas à interação têm atividade proteolítica e pós-tradução, como fosforilação e ubiquitinação, e podem interferir na atividade das proteínas autofágicas.

Biologia molecular

A autofagia é executada por genes relacionados à autofagia (Atg). Antes de 2003, dez ou mais nomes eram usados, mas depois desse ponto uma nomenclatura unificada foi desenvolvida por pesquisadores da autofagia fúngica. Atg ou ATG significa autofagia relacionado. Não especifica gene ou proteína.

Os primeiros genes de autofagia foram identificados por rastreios genéticos realizados em Saccharomyces cerevisiae . Após sua identificação, esses genes foram caracterizados funcionalmente e seus ortólogos em uma variedade de organismos diferentes foram identificados e estudados. Hoje, 36 proteínas Atg foram classificadas como especialmente importantes para autofagia, das quais 18 pertencem à maquinaria principal

Em mamíferos, a detecção de aminoácidos e sinais adicionais, como fatores de crescimento e espécies reativas de oxigênio, regulam a atividade das proteínas quinases mTOR e AMPK . Estas duas quinases regulam a autofagia através da fosforilação inibitória das quinases semelhantes a Unc-51 ULK1 e ULK2 (homólogos de mamíferos de Atg1). A indução de autofagia resulta na desfosforilação e ativação das cinases ULK. ULK é parte de um complexo de proteínas contendo Atg13 , Atg101 e FIP200 . ULK fosforila e ativa Beclin-1 (mamífero homólogo de Atg6 ), que também faz parte de um complexo de proteínas. O complexo Beclin-1 indutível por autofagia contém as proteínas PIK3R4 (p150), Atg14L e a fosfatidilinositol 3-fosfato quinase classe III (PI (3) K) Vps34 . Os complexos ULK e Beclin-1 ativos se realocam no local de iniciação do autofagossomo, o fagóforo, onde ambos contribuem para a ativação dos componentes da autofagia a jusante.

Uma vez ativo, o VPS34 fosforila o lipídeo fosfatidilinositol para gerar fosfatidilinositol 3-fosfato (PtdIns (3) P) na superfície do fagóforo. O PtdIns (3) P gerado é usado como um ponto de ancoragem para proteínas que abrigam um motivo de ligação PtdIns (3) P. WIPI2 , uma proteína de ligação PtdIns (3) P da família de proteínas WIPI (proteína de repetição WD interagindo com fosfoinositídeos), foi recentemente mostrado para se ligar fisicamente a Atg16L1 . Atg16L1 é um membro de um complexo de proteína semelhante a E3 envolvido em um dos dois sistemas de conjugação semelhante à ubiquitina essenciais para a formação de autofagossomo. Sua ligação por WIPI2 o recruta para o fagóforo e medeia sua atividade.

O primeiro dos dois sistemas de conjugação do tipo ubiquitina envolvidos na autofagia liga covalentemente a proteína do tipo ubiquitina Atg12 a Atg5 . A proteína conjugada resultante então se liga a Atg16L1 para formar um complexo do tipo E3 que funciona como parte do segundo sistema de conjugação do tipo ubiquitina. Este complexo liga e ativa Atg3 , que covalentemente anexa homólogos de mamíferos da proteína de levedura semelhante à ubiquitina ATG8 ( LC3A-C , GATE16 e GABARAPL1-3), sendo as proteínas LC3 as mais estudadas, ao lipídeo fosfatidiletanolamina (PE) na superfície de autofagossomos. O LC3 lipidado contribui para o fechamento de autofagossomos e permite o encaixe de cargas específicas e proteínas adaptadoras, como Sequestosome-1 / p62 . O autofagossomo completo então se funde com um lisossoma por meio das ações de várias proteínas, incluindo SNAREs e UVRAG . Após a fusão, o LC3 é retido no lado interno da vesícula e degradado junto com a carga, enquanto as moléculas LC3 anexadas ao lado externo são clivadas pelo Atg4 e recicladas. O conteúdo do autolisossomo é subsequentemente degradado e seus blocos de construção são liberados da vesícula por meio da ação de permeases .

Sirtuin 1 (SIRT1) estimula a autofagia, evitando a acetilação de proteínas (via desacetilação) necessária para a autofagia, conforme demonstrado em células em cultura e tecidos embrionários e neonatais. Esta função fornece uma ligação entre a expressão da sirtuína e a resposta celular a nutrientes limitados devido à restrição calórica.

Funções

Fome de nutrientes

A autofagia tem papéis em várias funções celulares. Um exemplo particular é em leveduras, onde a fome de nutrientes induz um alto nível de autofagia. Isso permite que proteínas desnecessárias sejam degradadas e os aminoácidos reciclados para a síntese de proteínas essenciais para a sobrevivência. Em eucariotos superiores, a autofagia é induzida em resposta à depleção de nutrientes que ocorre em animais no nascimento após cortar o suprimento alimentar trans-placentário, bem como de células e tecidos cultivados com fome de nutrientes. As células de levedura mutantes que têm uma capacidade autofágica reduzida morrem rapidamente em condições de deficiência nutricional. Estudos sobre os mutantes apg sugerem que a autofagia via corpos autofágicos é indispensável para a degradação de proteínas nos vacúolos em condições de fome, e que pelo menos 15 genes APG estão envolvidos na autofagia em leveduras. Um gene conhecido como ATG7 foi implicado na autofagia mediada por nutrientes, uma vez que estudos em camundongos mostraram que a autofagia induzida por fome foi prejudicada em camundongos deficientes em atg7 .

Xenofagia

Em microbiologia, a xenofagia é a degradação autofágica de partículas infecciosas. A maquinaria autofágica celular também desempenha um papel importante na imunidade inata. Patógenos intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis (a bactéria responsável pela tuberculose ) são direcionados para degradação pela mesma maquinaria celular e mecanismos reguladores que visam a mitocôndria do hospedeiro para degradação. A propósito, esta é mais uma evidência para a hipótese endossimbiótica . Esse processo geralmente leva à destruição do microrganismo invasor , embora algumas bactérias possam bloquear a maturação dos fagossomas em organelas degradativas chamadas fagolisossomos . A estimulação da autofagia em células infectadas pode ajudar a superar esse fenômeno, restaurando a degradação do patógeno.

Infecção

Acredita-se que o vírus da estomatite vesicular seja captado pelo autofagossomo do citosol e translocado para os endossomos, onde a detecção ocorre por um receptor de reconhecimento de padrão denominado receptor toll-like 7 , que detecta RNA de fita simples . Após a ativação do receptor toll-like, as cascatas de sinalização intracelular são iniciadas, levando à indução de interferon e outras citocinas antivirais . Um subconjunto de vírus e bactérias subverte a via autofágica para promover sua própria replicação. A galectina-8 foi recentemente identificada como um "receptor de perigo" intracelular, capaz de iniciar a autofagia contra patógenos intracelulares. Quando a galectina-8 se liga a um vacúolo danificado , ela recruta um adaptador de autofagia, como o NDP52, levando à formação de um autofagossomo e à degradação bacteriana.

Mecanismo de reparo

A autofagia degrada organelas danificadas, membranas celulares e proteínas, e autofagia insuficiente é considerada uma das principais razões para o acúmulo de células danificadas e envelhecimento . Autofagia e reguladores de autofagia estão envolvidos na resposta ao dano lisossomal, muitas vezes dirigido por galectinas , como galectina-3 e galectina-8 . Estes, por sua vez, recrutam receptores como TRIM16 e NDP52 e afetam diretamente a atividade de mTOR e AMPK , enquanto mTOR e AMPK inibem e ativam a autofagia, respectivamente.

Morte celular programada

Um dos mecanismos de morte celular programada (PCD) está associado ao aparecimento de autofagossomos e depende de proteínas da autofagia. Esta forma de morte celular provavelmente corresponde a um processo que foi morfologicamente definido como PCD autofágica. Uma questão que surge constantemente, no entanto, é se a atividade autofágica em células moribundas é a causa da morte ou é na verdade uma tentativa de evitá-la. Estudos morfológicos e histoquímicos até agora não provaram uma relação causal entre o processo autofágico e a morte celular. Na verdade, recentemente surgiram fortes argumentos de que a atividade autofágica em células mortas pode ser um mecanismo de sobrevivência. Estudos da metamorfose de insetos mostraram que as células sofrem uma forma de PCD que parece distinta de outras formas; estes foram propostos como exemplos de morte celular autofágica. Estudos farmacológicos e bioquímicos recentes propuseram que a sobrevivência e a autofagia letal podem ser distinguidas pelo tipo e grau de sinalização regulatória durante o estresse, particularmente após a infecção viral. Embora promissores, esses achados não foram examinados em sistemas não virais.

Exercício

A autofagia é essencial para a homeostase basal ; também é extremamente importante para manter a homeostase muscular durante o exercício físico. A autofagia em nível molecular é apenas parcialmente compreendida. Um estudo com ratos mostra que a autofagia é importante para as demandas em constante mudança de suas necessidades nutricionais e energéticas, particularmente por meio das vias metabólicas do catabolismo protéico. Em um estudo de 2012 conduzido pela University of Texas Southwestern Medical Center em Dallas , camundongos mutantes (com uma mutação knock-in de locais de fosforilação BCL2 para produzir progênie que mostrava níveis normais de autofagia basal, mas eram deficientes em autofagia induzida por estresse) foram testados para desafiar esta teoria. Os resultados mostraram que, quando comparados a um grupo de controle, esses ratos ilustraram uma diminuição na resistência e um metabolismo da glicose alterado durante o exercício agudo.

Outro estudo demonstrou que as fibras musculares esqueléticas de camundongos knockout para colágeno VI mostraram sinais de degeneração devido a uma insuficiência de autofagia que levou ao acúmulo de mitocôndrias danificadas e morte celular excessiva . A autofagia induzida por exercício não teve sucesso; mas quando a autofagia foi induzida artificialmente após o exercício, o acúmulo de organelas danificadas nas fibras musculares deficientes de colágeno VI foi evitado e a homeostase celular foi mantida. Ambos os estudos demonstram que a indução da autofagia pode contribuir para os efeitos metabólicos benéficos do exercício e que é essencial na manutenção da homeostase muscular durante o exercício, principalmente nas fibras de colágeno VI.

Um trabalho no Institute for Cell Biology, University of Bonn, mostrou que um certo tipo de autofagia, isto é, autofagia seletiva assistida por chaperonas (CASA) , é induzida na contração dos músculos e é necessária para manter o sarcômero muscular sob tensão mecânica. O complexo de chaperonas CASA reconhece componentes do citoesqueleto mecanicamente danificados e direciona esses componentes por meio de uma via de classificação autofágica dependente de ubiquitina para lisossomos para descarte. Isso é necessário para manter a atividade muscular.

Osteoartrite

Como a autofagia diminui com a idade e a idade é um importante fator de risco para osteoartrite , sugere-se o papel da autofagia no desenvolvimento desta doença. As proteínas envolvidas na autofagia são reduzidas com a idade na cartilagem articular humana e de camundongo . Lesão mecânica em explantes de cartilagem em cultura também reduziu as proteínas de autofagia. A autofagia é constantemente ativada na cartilagem normal, mas é comprometida com a idade e precede a morte celular da cartilagem e o dano estrutural. Assim, a autofagia está envolvida em um processo de proteção normal ( condroproteção ) na articulação.

Câncer

O câncer geralmente ocorre quando várias vias diferentes que regulam a diferenciação celular são perturbadas. A autofagia desempenha um papel importante no câncer - tanto na proteção contra o câncer quanto potencialmente contribuindo para o seu crescimento. A autofagia pode contribuir para o câncer, promovendo a sobrevivência de células tumorais que morreram de fome ou que degradam mediadores apoptóticos por meio da autofagia: em tais casos, o uso de inibidores dos estágios finais da autofagia (como a cloroquina ), nas células que usam autofagia para sobreviver, aumenta o número de células cancerosas mortas por drogas antineoplásicas.

O papel da autofagia no câncer é amplamente pesquisado e revisado. Existem evidências que enfatizam o papel da autofagia tanto como supressora de tumor quanto como fator de sobrevivência das células tumorais. Uma pesquisa recente mostrou, no entanto, que a autofagia é mais provável de ser usada como um supressor de tumor de acordo com vários modelos.

Supressor de tumor

Vários experimentos foram feitos com camundongos e variando a Beclin1, uma proteína que regula a autofagia. Quando o gene Beclin1 foi alterado para ser heterozigoto (Beclin 1 +/-), os camundongos foram considerados propensos a tumores. No entanto, quando Beclin1 foi superexpresso, o desenvolvimento do tumor foi inibido. Deve-se ter cuidado ao interpretar fenótipos de mutantes de beclin e atribuir as observações a um defeito na autofagia, no entanto: Beclin1 é geralmente necessário para a produção de fosfatidilinositol 3-fosfato e, como tal, afeta várias funções lisossomais e endossômicas, incluindo endocitose e degradação endocítica de receptores de fator de crescimento. Em apoio à possibilidade de que Beclin1 afete o desenvolvimento do câncer por meio de uma via independente de autofagia, está o fato de que fatores centrais de autofagia que não são conhecidos por afetar outros processos celulares e definitivamente não são conhecidos por afetar a proliferação e morte celular, como Atg7 ou Atg5 , mostram um fenótipo muito diferente quando o respectivo gene é nocauteado, o que não inclui a formação de tumor. Além disso, o nocaute completo de Beclin1 é letal embrionário, ao passo que o nocaute de Atg7 ou Atg5 não é.

A necrose e a inflamação crônica também mostraram ser limitadas por meio da autofagia, que ajuda a proteger contra a formação de células tumorais.

Sobrevivência de células tumorais

Alternativamente, a autofagia também demonstrou desempenhar um grande papel na sobrevivência das células tumorais. Em células cancerosas, a autofagia é usada como uma forma de lidar com o estresse na célula. A indução da autofagia pelo miRNA-4673, por exemplo, é um mecanismo pró-sobrevivência que melhora a resistência das células cancerosas à radiação. Uma vez que esses genes relacionados à autofagia foram inibidos, a morte celular foi potencializada. O aumento da energia metabólica é compensado pelas funções de autofagia. Esses estresses metabólicos incluem hipóxia, privação de nutrientes e um aumento na proliferação. Esses estresses ativam a autofagia para reciclar ATP e manter a sobrevivência das células cancerosas. Foi demonstrado que a autofagia permite o crescimento contínuo das células tumorais, mantendo a produção de energia celular. Ao inibir os genes da autofagia nessas células tumorais, constatou-se a regressão do tumor e a sobrevida prolongada dos órgãos afetados pelos tumores. Além disso, a inibição da autofagia também demonstrou aumentar a eficácia das terapias anticâncer.

Mecanismo de morte celular

As células que sofrem uma quantidade extrema de estresse sofrem morte celular por apoptose ou necrose . A ativação autofágica prolongada leva a uma alta taxa de renovação de proteínas e organelas. Uma alta taxa acima do limite de sobrevivência pode matar células cancerosas com um alto limite apoptótico. Esta técnica pode ser utilizada como um tratamento terapêutico do câncer.

Alvo terapêutico

Novos desenvolvimentos na pesquisa descobriram que a autofagia direcionada pode ser uma solução terapêutica viável no combate ao câncer. Como discutido acima, a autofagia desempenha um papel na supressão tumoral e na sobrevivência das células tumorais. Assim, as qualidades da autofagia podem ser utilizadas como estratégia para a prevenção do câncer. A primeira estratégia é induzir a autofagia e aumentar seus atributos de supressão tumoral. A segunda estratégia é inibir a autofagia e, assim, induzir a apoptose.

A primeira estratégia foi testada observando os efeitos antitumorais de resposta à dose durante as terapias induzidas por autofagia. Essas terapias mostraram que a autofagia aumenta de maneira dependente da dose. Isso também está diretamente relacionado ao crescimento das células cancerosas de uma maneira dependente da dose. Esses dados apóiam o desenvolvimento de terapias que estimularão a autofagia. Em segundo lugar, a inibição das vias proteicas diretamente conhecidas por induzir a autofagia também pode servir como uma terapia anticâncer.

A segunda estratégia é baseada na ideia de que a autofagia é um sistema de degradação de proteínas usado para manter a homeostase e nos achados de que a inibição da autofagia freqüentemente leva à apoptose. A inibição da autofagia é mais arriscada, pois pode levar à sobrevivência celular em vez da morte celular desejada.

Reguladores negativos de autofagia

Reguladores negativos de autofagia, como mTOR , cFLIP , EGFR e (GAPR-1) são orquestrados para funcionar em diferentes estágios da cascata de autofagia. Os produtos finais da digestão autofágica também podem servir como um mecanismo regulador de feedback negativo para interromper a atividade prolongada.

A interface entre inflamação e autofagia

Reguladores de autofagia controlam reguladores de inflamação e vice-versa. As células dos organismos vertebrados normalmente ativam a inflamação para aumentar a capacidade do sistema imunológico de eliminar infecções e iniciar os processos que restauram a estrutura e a função dos tecidos. Portanto, é fundamental acoplar a regulação dos mecanismos de remoção de detritos celulares e bacterianos aos principais fatores que regulam a inflamação: A degradação dos componentes celulares pelo lisossoma durante a autofagia serve para reciclar moléculas vitais e gerar um pool de blocos de construção para ajudar o a célula responde a um microambiente em mudança. As proteínas que controlam a inflamação e a autofagia formam uma rede crítica para as funções do tecido, que é desregulada no câncer: nas células cancerosas, as proteínas expressas de forma aberrante e mutantes aumentam a dependência da sobrevivência celular na rede "reconfigurada" de sistemas proteolíticos que protegem as células malignas de proteínas apoptóticas e de reconhecimento pelo sistema imunológico. Isso torna as células cancerosas vulneráveis ​​à intervenção nos reguladores da autofagia.

Mal de Parkinson

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa parcialmente causada pela morte celular do cérebro e células- tronco cerebrais em muitos núcleos, como a substância negra . A doença de Parkinson é caracterizada por inclusões de uma proteína chamada alfa-sinuclina (corpos de Lewy) em neurônios afetados que as células não conseguem quebrar. Acredita-se que a desregulação da via da autofagia e a mutação dos alelos que regulam a autofagia causem doenças neurodegenerativas. A autofagia é essencial para a sobrevivência neuronal. Sem autofagia eficiente, os neurônios reúnem agregados de proteínas ubiquitinados e se degradam. Proteínas ubiquitinadas são proteínas que foram marcadas com ubiquitina para serem degradadas. As mutações dos alelos da sinucleína levam ao aumento do pH do lisossoma e à inibição da hidrolase. Como resultado, a capacidade degradativa dos lisossomos é diminuída. Existem várias mutações genéticas implicadas na doença, incluindo a perda da função PINK1 e Parkin . A perda de função nesses genes pode levar ao acúmulo mitocondrial danificado e aos agregados de proteínas, o que pode levar à degeneração celular. A mitocôndria está envolvida na doença de Parkinson. Na doença de Parkinson idiopática, a doença é comumente causada por mitocôndrias disfuncionais, estresse oxidativo celular, alterações autofágicas e agregação de proteínas. Isso pode causar inchaço mitocondrial e despolarização.

Diabetes tipo 2

A atividade excessiva da forma crinofágica da autofagia nas células beta produtoras de insulina do pâncreas pode reduzir a quantidade de insulina disponível para secreção, levando ao diabetes tipo 2 .

Significado da autofagia como alvo de drogas

Como a desregulação da autofagia está envolvida na patogênese de uma ampla gama de doenças, grandes esforços são investidos para identificar e caracterizar pequenas moléculas sintéticas ou naturais que possam regulá-la.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos