Axitinibe - Axitinib
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| Dados clínicos | |
|---|---|
| Nomes comerciais | Inlyta, Axinix |
| Outros nomes | AG013736 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a612017 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Pela boca |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 58% |
| Ligação proteica | > 99% |
| Metabolismo | Fígado (principalmente mediado por CYP3A4 / CYP3A5, mas com algumas contribuições de CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1 ) |
| Meia-vida de eliminação | 2,5-6,1 horas |
| Excreção | Fezes (41%; 12% como droga inalterada), urina (23%) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Ligante PDB | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.166.384 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 22 H 18 N 4 O S |
| Massa molar | 386,47 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (o que é isso?) (verificar)
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O axitinibe , vendido sob a marca Inlyta , é um inibidor de tirosina quinase de molécula pequena desenvolvido pela Pfizer . Foi demonstrado que inibia significativamente o crescimento do câncer de mama em modelos animais ( xenoenxerto ) e mostrou respostas parciais em ensaios clínicos com carcinoma de células renais (RCC) e vários outros tipos de tumor.
Foi aprovado para tratar o carcinoma de células renais pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos após mostrar um aumento modesto na sobrevida livre de progressão , embora tenha havido relatos de efeitos adversos fatais.
Aprovações e indicações
Carcinoma de células renais
Ele recebeu aprovação para uso como tratamento para carcinoma de células renais da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA (27 de janeiro de 2012), da European Medicines Agency (EMA) (13 de setembro de 2012), da UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) (3 de setembro de 2012) e a Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) (26 de julho de 2012).
Testes clínicos
Um ensaio clínico de Fase II mostrou boa resposta na combinação de quimioterapia com gencitabina para câncer de pâncreas avançado . No entanto, a Pfizer relatou em 30 de janeiro de 2009 que os ensaios clínicos de Fase III da droga quando usada em combinação com a gencitabina não mostraram nenhuma evidência de taxas de sobrevivência melhoradas em relação aos tratamentos usando gencitabina sozinha para câncer de pâncreas avançado e interromperam o ensaio.
Em 2010, um estudo de Fase III para carcinoma de células renais metastático tratado anteriormente (mRCC) mostrou sobrevida livre de progressão significativamente estendida quando comparado ao sorafenibe . Em dezembro de 2011, o Comitê Consultivo de Drogas Oncológicas (ODAC) votou por unanimidade para recomendar que o FDA dos EUA aprove o axitinibe para o tratamento de segunda linha de pacientes com carcinoma de células renais avançado (RCC), com base nos resultados do estudo de Fase III comparando axitinibe e sorafenib.
Também foi estudado em combinação com o inibidor de ALK1 dalantercept.
Um estudo publicado em 2015 mostrou que o axitinibe inibe efetivamente um gene mutado ( BCR-ABL1 [T315I]) que é comum em leucemias mieloides crônicas e leucemias linfoblásticas agudas em adultos que se tornaram resistentes a outros inibidores da tirosina quinase como o imatinibe . Este é um dos primeiros exemplos de uma nova indicação para um medicamento existente, sendo descoberta pela triagem de medicamentos conhecidos usando células do próprio paciente.
Efeitos adversos
Diarreia, hipertensão, fadiga, diminuição do apetite, náuseas, disfonia, síndrome mão-pé , diminuição do peso, vômitos, astenia e constipação são os efeitos colaterais mais comuns que ocorrem em mais de 20% dos pacientes.
Interações
A co-administração com inibidores potentes do CYP3A4 / CYP3A5 deve ser evitada sempre que possível, uma vez que podem reduzir a depuração plasmática do axitinib.
Mecanismo de ação
Pensa-se que o seu mecanismo de ação primário seja o receptor 1-3 do fator de crescimento endotelial vascular , a inibição do c-KIT e do PDGFR , que, por sua vez, permite inibir a angiogênese (a formação de novos vasos sanguíneos pelos tumores).
Também foi proposto que ele poderia atuar induzindo autofagia , como alguns outros inibidores da tirosina quinase, como o sorafenibe .
Também foi demonstrado que se liga (em uma conformação diferente da ligação de VEGF) à proteína de fusão BCR-ABL , inibindo especificamente a isoforma mutante T315I resistente a drogas.
| Proteína | IC 50 (nM) |
|---|---|
| VEGFR1 | 0,1 |
| VEGFR2 | 0,2 |
| VEGFR3 | 0,1-0,3 |
| PDGFR | 1,6 |
| c-KIT | 1,7 |
Farmacocinética
| Biodisponibilidade | T max | C max | AUC | V d | Ligação a proteínas plasmáticas | Metabolização de enzimas | t 1/2 | Rotas de excreção |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 58% | 2,5-4,1 hr | 27,8 ng / mL | 265 ng • h / mL | 160 L | > 99% | Principalmente CYP3A4 e CYP3A5 . Contribuições menores de CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1 | 2,5-6,1 horas | Fezes (41%), urina (23%) |
Sociedade e cultura
Nomes de marcas
Em Bangladesh, ela está sob o nome comercial de Axinix.
Na Alemanha , Suíça e outros países europeus, está disponível com o nome comercial Inlyta.
Referências
links externos
- "Axitinib" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.