Transportador de zinco ZIP9 - Zinc transporter ZIP9
O transportador de zinco ZIP9 , também conhecido como proteína 9 semelhante a Zrt e Irt ( ZIP9 ) e membro da família 9 de transportador de soluto , é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene SLC39A9 . Esta proteína é o 9º membro de uma 14 proteínas da família ZIP, que é um receptor de andrógeno de membrana (mAR) acoplado a proteínas G , e também classificado como uma proteína transportadora de zinco . As proteínas da família ZIP transportam zinco metálico do ambiente extracelular para as células através da membrana celular .
Classificação e nomenclatura
As células de mamíferos têm dois grupos principais de proteínas transportadoras de zinco ; as que exportam zinco do citoplasma para o espaço extracelular ( efluxo ), são chamadas de proteínas ZnT (família SLC30) e ZIP (família SLC39) com funções na direção oposta ( influxo ). Proteínas ZIP família são nomeados como Zrt- e Irt-como proteínas por causa de suas semelhanças com Zrt proteínas e IRT que são, respectivamente, de zinco e ferro -regulated proteínas transportadoras de levedura e de Arabidopsis que foram descobertos mais cedo do que ZIP e proteínas ZNT. Família ZIP consiste em quatro sub-famílias (I, II, LIV-1, e Gufa), e ZIP9 é o único membro da I subfamília .
Isoformas
ZIP9 pode estar presente como 3 isoformas diferentes em células humanas . A isoforma canônica dessa proteína tem comprimento de 307 aminoácidos e massa molecular de 32.251 Da . Na segunda isoforma, faltam os aminoácidos 135-157, de modo que seu comprimento e peso molecular são reduzidos, respectivamente, para 284 aminoácidos e 29.931 Da . Na terceira isoforma faltam os aminoácidos 233-307, de modo que a isoforma possui apenas 232 aminoácidos e sua massa molecular é de 24.626 Da . Além disso, o último aminoácido da isoforma 3, que geralmente é a serina , é substituído pelo ácido aspártico .
| Isoform | número de aminoácidos | tamanho (Da) | transformação | aminoácidos ausentes |
|---|---|---|---|---|
| isoforma 1 | 307 | 32251 | N / D | N / D |
| isoforma 2 | 284 | 29931 | N / D | 135-157 |
| isoforma 3 | 232 | 24626 | S -----> D | 233-307 |
Descoberta
O receptor de andrógeno de membrana ZIP9 foi descoberto pela primeira vez em tecidos cerebrais , ovários e testiculares de Atlantic Croaker ( Micropogonias undulatus) e foi denominado "AR2" em 1999, junto com outro receptor de andrógeno que foi encontrado apenas no tecido cerebral, e foi denominado "AR1" naquele Tempo. AR1 e AR2 foram inicialmente considerados receptores de andrógenos nucleares (nAR) , no entanto, estudos adicionais sobre suas características bioquímicas e funcionais em 2003 ilustraram que eles estavam envolvidos em mecanismos não genômicos na membrana plasmática das células e eram receptores de andrógenos de membrana . Em 2005, as semelhanças entre os nucleótidos e de aminoácidos sequências de AR2 e ZIP proteínas da família foram descobertos em outros animais vertebrados , sugerindo que AR2 é a partir desta família de proteínas. Um estudo em 2014 utilizou as mais recentes tecnologias de pesquisa para clonar e expressar um cDNA específico dos ovários fêmeas da corvina do Atlântico, que codificava uma proteína que mostra as características da isoforma canônica de ZIP9, como um novo receptor de andrógeno de membrana (mAR) .
Estrutura
Ao contrário de outras subfamílias ZIP que são consistiram de 8 transmembranares (TM) de domínios com uma extracelular C-terminal , ZIP9 consiste de uma estrutura 7 de TM com um intracelular C-terminal. ZIP9 é mais curta do que outras proteínas ZIP, e tem apenas cerca de 307 aminoácidos em sua estrutura, no entanto, como outras proteínas ZIP, entre seus domínios III e IV, dentro da alça intracelular , ela contém clusters ricos em histidina . ZIP9 e outras proteínas ZIP têm aminoácidos polares ou carregados em seus domínios TM que provavelmente desempenham papéis importantes na criação de canais de transferência de íons e, portanto, na importação de íons de zinco para o citoplasma.
Localização, expressão e função
ZIP9 afluxo de iões zinco para o citosol e o gene é expresso em quase todos os tecidos do corpo humano. A localização subcelular da ZIP9 é no plasma , núcleo , retículo endoplasmático e membrana mitocondrial . Uma das responsabilidades do ZIP9 é a homeostase do zinco na via secretora , durante a qual essa proteína permanece dentro da Rede Trans Golgi independente da mudança nas concentrações de zinco.
ZIP9 é a única proteína ZIP que sinaliza através da ligação à proteína G , e os agentes farmacêuticos diminuem sua ligação ao ligante assim que a ZIP9 é desacoplada das proteínas G. ZIP9 também é o único membro da família ZIP com características mAR .
Ligantes
A testosterona tem alta afinidade para ZIP9 com um K d de 14 nM e atua como um agonista do receptor. Em contraste, os outros andrógenos endógenos diidrotestosterona (DHT) e androstenediona mostram baixa afinidade para o receptor com menos de 1% daquela da testosterona, embora DHT ainda seja eficaz na ativação do receptor em concentrações suficientemente altas. Além disso, os andrógenos sintéticos mibolerona e metribolona (R-1881), o andrógeno endógeno 11-cetotestoterona e os outros hormônios esteróides estradiol e cortisol são competidores ineficazes para o receptor. Uma vez que a mibolerona e a metribolona se ligam e ativam o receptor de andrógeno nuclear (AR), mas não o ZIP9, elas poderiam ser potencialmente empregadas para diferenciar entre as respostas mediadas por AR e ZIP9 da testosterona. O antiandrogênio não esteroidal bicalutamida foi identificado como um antagonista da ZIP9.
Significado clínico
A homeostase do zinco é muito importante para a saúde humana, porque o zinco está presente na estrutura de algumas proteínas, como metaloenzimas dependentes de zinco e fatores de transcrição contendo dedos de zinco . Além disso, o zinco está envolvido na sinalização de crescimento , proliferação , divisão e apoptose celular . Como resultado, qualquer disfunção das proteínas transportadoras de zinco pode ser prejudicial para as células, e algumas delas estão associadas a diferentes tipos de câncer , diabetes e inflamação . Por exemplo, por meio da ativação de ZIP9, verificou-se que a testosterona aumenta os níveis intracelulares de zinco no câncer de mama , câncer de próstata e células foliculares do ovário e induz a apoptose nessas células, uma ação que pode ser mediada parcial ou totalmente por concentrações aumentadas de zinco.
Mutações genéticas
Mutações no gene SLC39A9 podem ocorrer devido à exclusão genética da banda q24.1-24.3 de pares de bases no cromossomo humano 14. Esta mutação de exclusão intersticial exclui o gene SLC39A9 junto com 18 outros genes encontrados próximos ao gene SLC39A9 no cromossomo 14 Embora doenças associadas a genes específicos não tenham sido determinadas, a exclusão desta banda causa doenças como cardiopatias congênitas , deficiência intelectual leve , braquidactilia e todos os pacientes com exclusão de banda tinham hipertelorismo e uma ponte nasal larga . Problemas clínicos específicos do paciente incluíram órgãos ectópicos , testículos que não desceram, também chamados de criptorquidia e má rotação do intestino delgado. A mutação de deleção envolvendo o gene SLC39A9 também foi relatada em 23 casos de pacientes com cânceres relacionados à circulação, como linfoma de células B e leucemia linfocítica crônica de células B (CLL). Os genes quiméricos são o resultado de uma replicação defeituosa do DNA e surgem quando duas ou mais sequências codificantes do mesmo cromossomo ou de diferentes se combinam para produzir um único novo gene. SLC39A9 forma um produto de gene quimérico com um gene chamado PLEKHD1, que codifica uma proteína intracelular encontrada no cerebelo . Um estudo feito em Seattle, EUA, estabeleceu a presença do produto da proteína de fusão do gene SLC39A9-PLEKHD1 em 124 casos de esquizofrenia e estava intimamente relacionado à fisiopatologia da doença. A proteína de fusão tinha características de ambos os genes pais e também possuía a capacidade de interagir com as vias de sinalização celular envolvendo quinases como Akt e Erk , levando a sua fosforilação aumentada dentro do cérebro e um conseqüente início de esquizofrenia. O gene SLC39A9 também forma um transcrito de fusão com outro gene denominado MAP3K9 , que codifica a enzima MAP3 quinase. Este gene de fusão SLC39A9-MAP3K9 tem uma ocorrência repetitiva em cânceres de mama , demonstrada por um estudo feito em 120 amostras de câncer de mama primário de mulheres coreanas em 2015.
Câncer
Mama e próstata
Um estudo de 2014 elucidou o papel intermediário da ZIP9 em causar câncer de mama e próstata em humanos , pois induziu a apoptose na presença de testosterona em células cancerosas de mama e próstata. ao contrário de ZIP1 , 2 e 3 , a expressão de ZIP9 mRNA foi aumentada na próstata humana e nas células malignas da biópsia da mama, o que provavelmente ocorreu porque as células que se dividem rapidamente requerem mais zinco.
Cérebro
O tratamento de células de glioblastoma com TPEN mostrou que a regulação positiva de ZIP9 em células de glioblastoma Melhora a migração celular em cancro do cérebro , influenciando P53 e GSK-3SS , e também de ERK e AKT vias de sinalização na fosforilação após a activação de receptores de células-B .
Diabetes
O zinco deve ser constantemente fornecido às células β pancreáticas para funcionar normalmente e manter o controle glicêmico . A via secretora de insulina em humanos é altamente dependente das atividades do zinco. As células perdem muitos íons zinco durante a secreção de insulina e precisam receber mais zinco, e a expressão do mRNA de ZIP9 durante esse processo aumenta. Como resultado, o ZIP9, que está envolvido na importação de zinco para as células, é potencialmente um alvo para estudos terapêuticos no futuro com relação ao diabetes tipo2 .
Veja também
- GPRC6A
- Transportador de íons
- Receptor de andrógeno de membrana
- Proteína transportadora de zinco
- Atlantic Croaker
- GPCR