Tioguanina - Tioguanine
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Lanvis, Tabloid, outros |
| AHFS / Drugs.com | Nomes de medicamentos internacionais |
| MedlinePlus | a682099 |
| Vias de administração |
Pela boca |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 30% (intervalo de 14% a 46%) |
| Metabolismo | Intracelular |
| Meia-vida de eliminação | 80 minutos (intervalo de 25–240 minutos) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.005.299 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 5 H 5 N 5 S |
| Massa molar | 167,19 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (o que é isso?) (verificar)
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A tioguanina , também conhecida como tioguanina ou 6-tioguanina ( 6-TG ), é um medicamento usado para tratar a leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda (LLA) e leucemia mieloide crônica (LMC). O uso a longo prazo não é recomendado. É administrado por via oral .
Os efeitos colaterais comuns incluem supressão da medula óssea , problemas hepáticos e inflamação da boca . Recomenda-se que as enzimas hepáticas sejam verificadas semanalmente durante a medicação. Pessoas com deficiência genética em tiopurina S-metiltransferase apresentam maior risco de efeitos colaterais. Evitar a gravidez durante o uso de medicamentos é recomendado tanto para homens quanto para mulheres. A tioguanina faz parte da família dos medicamentos antimetabólitos . É um análogo da purina da guanina e atua interrompendo o DNA e o RNA .
A tioguanina foi desenvolvida entre 1949 e 1951. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde , os medicamentos mais seguros e eficazes necessários em um sistema de saúde .
Usos médicos
- Leucemias agudas em adultos e crianças
- Leucemia mielóide crônica
- Doença inflamatória intestinal , especialmente colite ulcerosa
- Psoríase
Efeitos colaterais
- Leucopenia e neutropenia
- Trombocitopenia
- Anemia
- Anorexia
- Náusea e vômito
- Hepatotoxicidade : manifesta-se como:
Doença veno-oclusiva hepática
A principal preocupação que tem inibido o uso de tioguanina tem sido a doença veno-oclusiva (DVO) e seu precursor histológico, a hiperplasia nodular regenerativa (NRH). A incidência de NRH com tioguanina foi relatada entre 33-76%. O risco de VOD subsequente é sério e frequentemente irreversível, portanto, esse efeito colateral tem sido uma grande preocupação. No entanto, evidências recentes usando um modelo animal para NRH / VOD induzido por tioguanina mostraram que, ao contrário das suposições anteriores, NRH / VOD é dependente da dose e o mecanismo para isso foi demonstrado. Isso foi confirmado em testes em humanos, onde a tioguanina provou ser segura, mas eficaz para a doença celíaca, quando usada em doses abaixo das comumente prescritas. Isso levou a um renascimento do interesse pela tioguanina por causa de sua maior eficácia e ação mais rápida em comparação com outras tiopurinas e imunossupressores, como o micofenilato.
Contra-indicações
- Gravidez
- Aleitamento : O alerta de segurança contra a amamentação pode ter sido uma avaliação conservadora, mas as evidências da pesquisa sugerem que as tiopurinas não entram no leite materno.
Interações
Os cânceres que não respondem ao tratamento com mercaptopurina não respondem à tioguanina. Por outro lado, alguns casos de DII que são resistentes à mercaptopurina (ou seu pró-fármaco azatioprina) podem ser responsivos à tioguanina.
Farmacogenética
A enzima tiopurina S-metiltransferase (TPMT) é responsável pela inativação direta da tioguanina em sua base metiltioguanina - esta metilação impede que a tioguanina se converta em metabólitos nucleotídeos tioguanina (TGN) citotóxicos e ativos . Certas variações genéticas dentro do gene TPMT podem levar à diminuição ou ausência da atividade da enzima TPMT, e os indivíduos que são homozigotos ou heterozigotos para esses tipos de variações genéticas podem ter níveis aumentados de metabólitos TGN e um risco aumentado de supressão grave da medula óssea ( mielossupressão ) quando recebendo tioguanina. Em muitas etnias, os polimorfismos de TPMT que resultam em atividade de TPMT diminuída ou ausente ocorrem com uma frequência de aproximadamente 5%, o que significa que cerca de 0,25% dos pacientes são homozigotos para essas variantes. No entanto, um ensaio de atividade de TPMT em glóbulos vermelhos ou um teste genético de TPMT pode identificar pacientes com atividade de TPMT reduzida, permitindo o ajuste da dose de tiopurina ou evitando totalmente o medicamento. O rótulo do medicamento aprovado pela FDA para tioguanina observa que os pacientes com deficiência de TPMT podem ser propensos a desenvolver mielossupressão e que os laboratórios oferecem testes para deficiência de TPMT. Na verdade, o teste de atividade de TPMT é atualmente um dos poucos exemplos de farmacogenética sendo traduzida em cuidados clínicos de rotina.
Metabolismo e farmacocinética
Uma única dose oral de tioguanina tem metabolismo incompleto, absorção e alta variabilidade interindividual. A biodisponibilidade da tioguanina tem uma média de 30% (variação de 14-46%). A concentração máxima no plasma após uma dose oral única é atingida após 8 horas.
A tioguanina, como outras tiopurinas, é citotóxica para as células brancas; como resultado, é imunossupressor em doses mais baixas e antileucêmico / antineoplásico em doses mais altas. A tioguanina é incorporada às células da medula óssea humana, mas, como outras tiopurinas, não se sabe que atravessa a barreira hematoencefálica. A tioguanina não pode ser demonstrada no líquido cefalorraquidiano , semelhante ao composto intimamente relacionado 6-mercaptopurina, que também não consegue penetrar no cérebro.
A meia-vida plasmática da tioguanina é curta, devido à rápida captação pelo fígado e células sanguíneas e conversão em 6-TGN. A meia-vida plasmática média de 80 minutos com um intervalo de 25–240 minutos. A tioguanina é excretada principalmente pelos rins na urina, mas principalmente como um metabólito, 2-amino-6-metiltiopurina. No entanto, os metabólitos tio-nucleotídeos intracelulares da tioguanina (6-TGN) têm meia-vida mais longa e, portanto, podem ser medidos após a eliminação da tioguanina do plasma.
A tioguanina é catabolizada (decomposta) por duas vias. Uma via é através da desaminação pela enzima guanina desaminase em 6-tioxantina, que tem atividade antineoplásica mínima, e então por oxidação pela xantina oxidase da tioxantina em ácido tiourico . Esta via metabólica não depende da eficácia da xantina oxidase, de modo que o inibidor da xantina oxidase, o fármaco alopurinol, não bloqueia a degradação da tioguanina, em contraste com a sua inibição da degradação da relacionada tiopurina 6-mercaptopurina. A segunda via é a metilação da tioguanina em 2-amino-6-metiltiopurina, que é minimamente eficaz como antineoplásico e significativamente menos tóxico do que a tioguanina. Esta via também é independente da atividade enzimática da xantina oxidase.
Mecanismo de ação
6-tioguanina é um análogo tio da guanina base purina que ocorre naturalmente. A 6-tioguanina utiliza a enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRTase) para ser convertida em monofosfato de 6-tioguanosina (TGMP). Altas concentrações de TGMP podem se acumular intracelularmente e dificultar a síntese de nucleotídeos de guanina por meio da enzima Inosina monofosfato desidrogenase ( IMP desidrogenase ), levando a mutações no DNA.
O TGMP é convertido por fosforilação em difosfato de tioguanosina (TGDP) e trifosfato de tioguanosina (TGTP). Simultaneamente, são formados análogos de desoxirribosil, por meio da enzima ribonucleotídeo redutase . O TGMP, TGDP e TGTP são chamados coletivamente de nucleotídeos 6-tioguanina (6-TGN). 6-TGN são citotóxicos para as células por: (1) incorporação no DNA durante a fase de síntese (fase S) da célula; e (2) através da inibição da proteína de ligação ao GTP ( proteína G ) Rac1 , que regula a via Rac / Vav.
Química
É um pó cristalino, amarelo claro, inodoro.
Nomes
Tioguanina ( INN , BAN , AAN ) ou tioguanina ( USAN ).
A tioguanina é administrada por via oral (na forma de comprimido - 'Lanvis').
Referências
Leitura adicional
- Dean L (2012). "Thioguanine Therapy and TPMT Genotype" . Em Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resumos de genética médica . Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI). PMID 28520351 . ID da estante: NBK100663.
links externos
- "Tioguanina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.