Inibidor PDE5 - PDE5 inhibitor
Um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 ( inibidor PDE5 ) é um fármaco vasodilatador que atua bloqueando a ação degradativa da fosfodiesterase específica do cGMP tipo 5 (PDE5) no GMP cíclico nas células musculares lisas que revestem os vasos sanguíneos que fornecem vários tecidos. Essas drogas dilatam os corpos cavernosos do pênis , facilitando a ereção com estimulação sexual, e são utilizadas no tratamento da disfunção erétil (DE). Sildenafil foi o primeiro tratamento oral eficaz disponível para DE. Como a PDE5 também está presente no músculo liso das paredes das arteríolas dos pulmões , o sildenafil e o tadalafil são aprovados pelo FDA para o tratamento da hipertensão pulmonar . A partir de 2019, os benefícios cardiovasculares mais amplos dos inibidores PDE5 estão sendo apreciados.
Usos médicos
Os inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE5), como o sildenafil (Viagra), o tadalafil (Cialis) e o vardenafil (Levitra), são clinicamente indicados para o tratamento da disfunção erétil . O sildenafil e o tadalafil também são indicados para o tratamento de alguns subtipos de hipertensão pulmonar , enquanto o tadalafil também é licenciado para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata .
Os inibidores da PDE5 têm sido usados como terapia de segunda linha em casos graves de fenômeno de Raynaud quando relacionado à esclerose sistêmica, de acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Medicina Vascular.
O sildenafil, o inibidor prototípico da PDE5, foi originalmente descoberto durante a pesquisa de um novo tratamento para a angina . Estudos em 2002 exploraram seu potencial para aumentar a neurogênese após o acidente vascular cerebral , mas atualmente faltam evidências clínicas para benefícios em doenças cerebrovasculares.
Contra-indicações
Os inibidores da PDE5 são contra-indicados dentro de 24 horas (ou 48 horas com tadalafil) após a ingestão de alfa-bloqueadores , estimuladores de guanilato ciclase solúveis ou medicamentos à base de nitrato , como mononitrato de isossorbida ou dinitrato de isossorbida . O uso simultâneo desses medicamentos pode levar à redução da pressão arterial com risco de vida . Os inibidores da PDE5 também são contra-indicados em pacientes com neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica e doenças oculares hereditárias.
Apesar das preocupações iniciais de eventos cardiovasculares adversos em pacientes com prescrição de inibidores de PDE5, vários estudos de longo prazo estabeleceram a segurança dos medicamentos tanto em pacientes saudáveis quanto em pacientes com fatores de risco cardiovascular.
Efeitos adversos
Todos os inibidores de PDE5 são geralmente bem tolerados. A ocorrência de efeitos colaterais, ou reações adversas a medicamentos (ADRs), com os inibidores da PDE5 depende da dose e do tipo de agente. A cefaleia é uma RAM muito comum, ocorrendo em> 10% dos pacientes. Outras RAMs comuns incluem: tontura, rubor, dispepsia , congestão nasal ou rinite. Dor nas costas e dores musculares também são mais comuns em pacientes que tomam tadalafil.
Em 2007, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos anunciou que um aviso sobre uma possível perda auditiva súbita seria adicionado aos rótulos dos inibidores da PDE5.
Desde 2007, há evidências que sugerem que os inibidores da PDE5 podem causar uma neuropatia óptica anterior , embora o aumento do risco absoluto seja pequeno.
Finalmente, existem preocupações de que os inibidores da PDE5 podem aumentar o risco de mortalidade neonatal em mulheres grávidas, e os ensaios que investigam o uso de drogas para restrição do crescimento fetal foram suspensos.
Interações medicamentosas
Os inibidores da PDE5 são metabolizados principalmente pelo sistema enzimático do citocromo P450 , particularmente pelo CYP3A4 . Existe potencial para interações medicamentosas adversas com outros medicamentos que inibem ou induzem o CYP3A4, incluindo inibidores da protease do HIV , cetoconazol e itraconazol , embora a coadministração não tenha sido associada a alterações na segurança ou eficácia de qualquer um dos agentes. A combinação com nitrovasodilatadores como nitroglicerina e PETN é contra-indicada porque pode ocorrer hipotensão potencialmente fatal . Os inibidores da PDE5 não interagem sinergicamente com outros medicamentos anti-hipertensivos .
Exemplos
A história do inibidor PDE5 começa com o trabalho do médico e fisiologista britânico Henry Hyde Salter que, em 1886, notou que seus sintomas de asma diminuíram após beber uma xícara de café forte. Agora sabemos que isso se deveu às propriedades broncodilatadoras da cafeína , um inibidor PDE5 não seletivo, embora fraco. Em 1986, os cientistas da Pfizer em Sandwich, Reino Unido , iniciaram o trabalho pré-clínico no desenvolvimento de um inibidor PDE5 (mais tarde conhecido como citrato de sildenafil ) para o tratamento da angina .
Sildenafil , tadalafil , vardenafil e avanafil são os principais agentes comercializados globalmente, embora mirodenafil , udenafil e lodenafil estejam disponíveis em alguns países. Outros agentes com propriedades inibidoras de PDE5 fracas incluem Zaprinast e icariin .
Embora todos os inibidores da PDE5 compartilhem o mesmo mecanismo de ação, cada agente tem diferentes farmacocinéticas e farmacodinâmicas que afetam a rapidez com que atua, quanto tempo seus efeitos duram e seus efeitos colaterais. Notavelmente, embora todos os inibidores de PDE5 inibam preferencialmente PDE5, o grau em que eles também inibem outras fosfodiesterases influencia seu perfil de efeitos colaterais. Por exemplo, o sildenafil também inibe PDE6 que está presente na retina do olho; acredita-se que essa reação seja responsável pelas mudanças visuais temporárias que alguns pacientes que usam o sildenafil experimentam. Da mesma forma, o tadalafil também inibe PDE11 que está presente na próstata, embora nenhum efeito sobre a fertilidade tenha sido relatado. Embora agentes mais seletivos para PDE5 estivessem em desenvolvimento, esses ensaios foram suspensos, provavelmente devido à saturação do mercado com a introdução de agentes com amplos benefícios cardiovasculares, como inibidores de SGLT2 e antagonistas do receptor de endotelina .
No entanto, os inibidores PDE5 já comercializados para disfunção erétil e hipertensão arterial pulmonar estão sendo pesquisados em várias condições, como hipertensão resistente , infarto do miocárdio , insuficiência cardíaca , claudicação intermitente , fenômeno de Raynaud , doença renal crônica e diabetes mellitus devido à nossa maior apreciação de seus amplas propriedades fisiológicas.
Mecanismo de ação
Parte do processo fisiológico de vasodilatação envolve a liberação de óxido nítrico (NO) pelas células endoteliais vasculares, que então se difunde para as células musculares lisas vasculares próximas. Nesse local, o NO ativa a guanilato ciclase solúvel, que converte o trifosfato de guanosina (GTP) em monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), o principal efetor do sistema. Por exemplo, no pênis, a liberação de NO em níveis elevados das células endoteliais e nervos penianos durante a estimulação sexual leva ao relaxamento da vasculatura lisa do corpo cavernoso , causando vasocongestão e uma ereção sustentada.
Os inibidores da PDE5 prolongam a ação do cGMP ao inibir sua degradação pela enzima PDE5, que é encontrada em todo o corpo. No pênis, os inibidores PDE5 potencializam os efeitos do cGMP para prolongar as ereções e aumentar a satisfação sexual. No entanto, os inibidores PDE5 não causam ereções sem estimulação sexual.
Além de seus efeitos hemodinâmicos, os inibidores de PDE5 também demonstraram ter propriedades antiinflamatórias, antioxidantes, antiproliferativas e metabólicas em vários experimentos. No entanto, estudos maiores e de longo prazo são necessários para estabelecer sua eficácia e segurança em comparação com outros medicamentos em outras doenças.
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Uzunov P, Weiss B (setembro de 1972). "Separação de múltiplas formas moleculares de adenosina-3 ', 5'-monofosfato fosfodiesterase cíclica em cerebelo de rato por eletroforese em gel de poliacrilamida". Biochimica et Biophysica Acta . 284 (1): 220–6. doi : 10.1016 / 0005-2744 (72) 90060-5 . PMID 4342220 .
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