Neuromedin U - Neuromedin U

Neuromedin U
Identificadores
Símbolo NMU
Gene NCBI 10874
HGNC 7859
OMIM 605103
RefSeq NM_006681
UniProt P48645
Outros dados
Locus Chr. 4 q12

Neuromedin U (ou NmU) é um neuropeptídeo encontrado no cérebro de humanos e outros mamíferos, que tem uma série de funções diversas, incluindo contração do músculo liso, regulação da pressão sanguínea , percepção da dor, apetite, crescimento ósseo e liberação de hormônio . Foi isolado pela primeira vez da medula espinhal em 1985 e recebeu o nome de sua capacidade de causar contração da musculatura lisa no útero.

Estrutura

A Neuromedina U é um neuropeptídeo altamente conservado, presente em muitas espécies, existindo como isoformas múltiplas . Por exemplo, em humanos, é um peptídeo de 25 aminoácidos (U-25) em ratos, tem 23-aas de comprimento (U-23) e descobriu-se que é tão baixo quanto 8-aas em alguns mamíferos. NMU-8 é idêntico ao terminal C de NMU-25, portanto, é a região mais altamente conservada de todo o peptídeo. A contribuição relativa das diferentes isoformas para a função biológica da neuromedina U geralmente não é bem compreendida. A neuromedina U, como muitos peptídeos neuroativos, é amidada no C-terminal e todas as isoformas têm heptapeptídeos C-terminais idênticos.

A sequência da neuromedina U-23 em ratos é: YKVNEYQGPVAPSGGFFLFRPRN- (NH2).

Função

A ativação de receptores NmU leva à transdução de sinal intracelular via mobilização de cálcio, sinalização de fosfoinositídeo (ou PI) e inibição da produção de cAMP

NmU contrai o músculo liso apenas de uma maneira específica de tecido e espécie. A administração intracerebroventricular (ou icv) do neuropeptídeo medeia a resposta ao estresse e aumenta a pressão arterial e a freqüência cardíaca. A administração icv de NmU eleva os níveis plasmáticos de adrenalina, embora não tenha efeito sobre a quantidade de noradrenalina plasmática. Foi sugerido que grandes doses () de NmU inibem a atividade do núcleo paraventricular do hipotálamo e / ou dos neurônios pré-ganglionares simpáticos , controlando assim a atividade.

Regulamento

Neuromedina L é mediada por dois receptores, periférica NmUR1 e sistema nervoso central NmUR2 . Ambos os receptores são exemplos de receptores acoplados à proteína G de Classe A (ou GPCRs) com um padrão de distribuição distinto. O NmUR1 é expresso predominantemente no sistema nervoso periférico, com níveis mais elevados no trato gastrointestinal, enquanto o NmUR2 é encontrado principalmente no sistema nervoso central, com maior expressão no hipotálamo, medula e medula espinhal.

A descoberta de padrões de distribuição definidos começou a permitir a atribuição de papéis específicos dos dois subtipos de receptores dentro do corpo. O que se sabe com certeza é que os receptores NmU recombinantes aumentarão a concentração interna de cálcio, sinalizando através da via MAPK / ERK

Papel na doença

Câncer

Seu papel no câncer ainda não é totalmente compreendido, embora NmU e seu receptor NMUR2 tenham se mostrado superexpressos em cânceres pancreáticos humanos em comparação com células normais. Estudos também mostraram que os níveis séricos de NmU diminuíram depois que os tumores foram removidos, já que NmU e seu receptor estão localizados predominantemente em células cancerosas. Embora NmU não exerça nenhum efeito sobre a proliferação de células cancerosas , induz c-Met, um proto-oncogene que codifica a proteína mesenquimal - fator de transição epitelial (MET). O aumento da capacidade de invasão , bem como o aumento da dispersão mediada pelo fator de crescimento dos hepatócitos ( HGF ), sugerem que NmU também está envolvido na alça parácrina de HGF-c-Met que regula a migração celular .

Percepção de dor e resposta ao estresse

O efeito do NmU nas vias de percepção do estresse e da dor foi demonstrado em ratos. Em contraste com os camundongos com deficiência de peptídeo NmU, os camundongos knockout (KO) para NmUR2 pareceram normais em relação ao estresse, ansiedade, regulação do peso corporal e consumo de alimentos. No entanto, os camundongos NmUR2 KO exibem sensibilidade à dor reduzida tanto no teste da placa quente quanto na fase crônica do teste da formalina . Além disso, a transmissão sináptica excitatória facilitada nos neurônios do corno dorsal espinhal , um mecanismo pelo qual NmU estimula a dor, não ocorreu em camundongos NmUR2 KO. Tanto a expressão de NmUR2 quanto os locais de ligação de NmU-23 estão altamente localizados nas camadas externas do corno dorsal espinhal, e a administração de NmU via injeções intracerebroventriculares (ICV) geralmente aumenta a sensibilidade à dor em ratos e camundongos.

A expressão de NmUR2 no núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN), um importante local para a liberação do hormônio liberador de corticotropina (CRH), sugere um papel alternativo na mediação da resposta ao estresse. NmU e seus receptores também são abundantemente expressos nas vias sensoriais nociceptivas , incluindo os gânglios da raiz dorsal (DRG), medula espinhal e tronco cerebral . Em particular, o NmU induz hiperalgesia , alodinia e aumento da dor persistente após a injeção de formalina. As injeções ICV de NmU em ratos e camundongos induzem respostas comportamentais associadas à ativação das vias nociceptivas, por exemplo, aumentam os níveis plasmáticos de corticosterona e estimulam a liberação de CRH de explantes hipotalâmicos in vitro . A administração central de NmU também induz a expressão de genes- chave em áreas hipotalâmicas associadas ao estresse, bem como comportamentos relacionados ao estresse que podem ser bloqueados pelo antagonista de CRH (ausente em camundongos knockout para CRH).

Certas respostas ao estresse são abolidas em camundongos knockout NmU. Estes resultados sugerem que o NmU modula significativamente a transmissão sensorial nociceptiva.

Veja também

Referências

links externos