Câncer de mama metastático -Metastatic breast cancer

O câncer de mama metastático , também conhecido como metástase , câncer de mama avançado, tumores secundários, secundários ou câncer de mama em estágio IV, é um estágio do câncer de mama em que as células do câncer de mama se espalharam para locais distantes além dos linfonodos axilares . Não há cura para o câncer de mama metastático; Não há estágio após IV.

As metástases podem ocorrer vários anos após o câncer de mama primário, embora às vezes seja diagnosticada ao mesmo tempo que o câncer de mama primário ou, raramente, antes que o câncer de mama primário tenha sido diagnosticado.

As células de câncer de mama metastático frequentemente diferem do câncer de mama primário anterior em propriedades como o status do receptor. As células muitas vezes desenvolveram resistência a várias linhas de tratamento anterior e adquiriram propriedades especiais que lhes permitem metastatizar para locais distantes. O câncer de mama metastático pode ser tratado, às vezes por muitos anos, mas não pode ser curado. As metástases à distância são a causa de cerca de 90% das mortes por câncer de mama.

O câncer de mama pode metastizar em qualquer parte do corpo, mas principalmente nos ossos , pulmões , linfonodos regionais , fígado e cérebro , sendo o local mais comum o osso. O tratamento do câncer de mama metastático depende da localização dos tumores metastáticos e inclui cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia biológica e hormonal.

Barreiras ambientais típicas em um evento metastático incluem componentes físicos (uma membrana basal ), químicos (espécies reativas de oxigênio ou ROS, hipóxia e baixo pH) e biológicos (vigilância imunológica, citocinas inibitórias e peptídeos reguladores da matriz extracelular (ECM)). Considerações anatômicas específicas de órgãos também influenciam a metástase; estes incluem padrões de fluxo sanguíneo do tumor primário e a capacidade de homing das células cancerosas para certos tecidos. O direcionamento por células cancerosas de órgãos específicos é provavelmente regulado por fatores quimioatrativos e moléculas de adesão produzidas pelo órgão alvo, juntamente com receptores de superfície celular expressos pelas células tumorais.

Sintomas

Os sintomas produzidos pelo câncer de mama metastático variam de acordo com a localização das metástases. Por exemplo:

• A doença metastática para o osso causa dor intensa e progressiva e, menos comumente, fratura patológica, eritema sobre o osso afetado e inchaço.
• O câncer de mama metastático para o cérebro causa os seguintes sintomas: dor de cabeça persistente e que piora progressivamente, alterações visuais, convulsões, náuseas ou vômitos, vertigem , alterações comportamentais e de personalidade e aumento da pressão intracraniana .
• Doença metastática para o fígado causa icterícia, enzimas hepáticas elevadas, dor abdominal, perda de apetite, náuseas e vômitos
• O câncer de mama metastático para o pulmão ou pleura causa tosse crônica, dispneia , radiografia de tórax anormal e dor torácica.
• Outros sintomas sistêmicos inespecíficos do câncer de mama metastático incluem fadiga, mal-estar, perda de peso e falta de apetite.
• Às vezes, as pessoas com câncer de mama metastático não apresentam alterações ou sintomas notáveis.

Osso

Aproximadamente 70% de todos os pacientes que vivem com câncer de mama avançado têm metástases ósseas Muitas vezes as metástases ósseas podem ser tratadas com sucesso por um longo tempo.

Cérebro

Metástase cerebral é observada em 10% dos pacientes com câncer de mama com propriedades metastáticas Muitas das terapias de câncer de mama (como anticorpos direcionados ) não conseguem penetrar na barreira hematoencefálica , permitindo assim a recorrência do tumor no sistema nervoso central .

Fisiopatologia

As principais etapas envolvidas na cascata metastática de uma célula cancerosa são:

• Divisão celular e crescimento dentro do tumor primário
• Invasão da borda do tumor primário ( membrana basal ou MB) e do tecido ao redor do tumor pela célula
• Intravasamento do sistema circulatório: a célula entra na corrente sanguínea ou nos canais linfáticos.
• A célula deve sobreviver ao trânsito para o novo ambiente, até parar na microvasculatura do sítio secundário.
• Extravasamento para um local distante: A célula então invade a BM do tecido alvo.
• Proliferação da célula cancerosa no local metastático
• Formação de uma micrometástase dentro do sítio secundário
• Colonização progressiva, formando uma metástase com risco de vida

O potencial de uma célula tumoral de metástase depende de seu microambiente , ou interações de “nicho” com fatores locais que promovem o crescimento de células tumorais, sobrevivência, angiogênese , invasão e metástase . Isso é explicado pela hipótese da semente e do solo .

Degradação da matriz extracelular no câncer

A adesão, motilidade e proteólise localizada da matriz célula-célula e célula-ECM são mediadas principalmente por metaloproteases de matriz (MMPs). A degradação da matriz extracelular inicia o processo de metástase. A célula desenvolve estruturas chamadas invadopódios , que são altamente concentradas em várias proteases e possuem um citoesqueleto de actina altamente dinâmico .

Os mecanismos de ação da metaloprotease na motilidade celular envolvem:

• Clivagem proteolítica de fatores de crescimento , para que estejam prontamente disponíveis para as células que não estão em contato físico direto
• A degradação da MEC é facilitada pelas MMPs, de modo que as células podem se mover pelos tecidos para o estroma próximo .
• Clivagem regulada do receptor para modular a sinalização migratória

A maioria desses processos requer um equilíbrio delicado entre as funções de metaloproteases de matriz (MMPs) ou metaloprotease-desintegrinas (ADAMs) e inibidores naturais de metaloproteases de tecidos ( TIMPs ). A proteólise regulada é um mecanismo importante para manter a homeostase . Há um aumento da expressão de sistemas de proteases em células cancerosas, para equipá-las com as ferramentas necessárias para degradar a matriz extracelular e liberar fatores de crescimento ou receptores transmembrana . A MMP-2 é regulada positivamente no osso , e níveis aumentados de MMP-1 e MMP-19 são observados no cérebro . Isso, por sua vez, regula positivamente as vias de sinalização necessárias para fornecer maior adesão celular , motilidade celular , migração celular , invasão, proliferação e sobrevivência de células cancerígenas.

Componentes da matriz extracelular

As interações ECM-célula tumoral desempenham um papel crítico em cada um dos eventos da cascata metastática. As interações das células do câncer de mama com integrinas , fibronectina , lamininas , colágenos , hialuronano e proteoglicanos podem contribuir para o processo metastático. Algumas dessas proteínas são discutidas aqui em relação à metástase do câncer de mama.

Fibrinogênio-Integrina

A fibronectina é uma glicoproteína extracelular que pode se ligar a integrinas e outros componentes da MEC, como colágeno , fibrina e proteoglicanos de sulfato de heparan (HSPGs). Várias integrinas diferentes se ligam à fibronectina . As interações fibronectina-integrina são importantes na migração de células tumorais , invasão, metástase e proliferação celular por meio de sinalização através de integrinas . A adesão de células tumorais mediada por integrina às proteínas da MEC pode desencadear a transdução de sinal e causar suprarregulação da expressão gênica, aumento da fosforilação da tirosina da quinase de adesão focal e ativação e translocação nuclear de quinases de proteína ativada por mitógeno (MAP) .

Heparanase

A heparanase cliva as cadeias de sulfato de heparina de HSPGs, que possuem uma extensa rede com várias proteínas na superfície celular e MEC. A estrutura básica do HSPG consiste em um núcleo de proteína ao qual várias cadeias lineares de sulfato de heparina (HS) são ligadas covalentemente em O; isso atua como um conjunto de diferentes proteínas da MEC, incluindo fibronectina , lamininas , colágenos intersticiais , fatores de crescimento de ligação à heparina, quimiocinas e lipoproteínas . HSPGs são componentes proeminentes dos vasos sanguíneos. para HS estabiliza os fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs) e fatores de crescimento endoteliais vasculares (VEGFs) e os impede de inativação. As cadeias HS funcionam como co-receptores de baixa afinidade que promovem a dimerização dos FGFs, auxiliam no sequestro dos fatores de crescimento (GFs) e provocam a ativação dos receptores sinalizadores de tirosina quinase mesmo sob baixas concentrações circulantes de fatores de crescimento. A heparanase expressa por células cancerígenas participa da angiogênese e neovascularização ao degradar a estrutura polissacarídica da MO endotelial, liberando assim fatores de crescimento angiogênico da MEC.

Tenascina

A proteína ECM tenascina C (TNC) é regulada positivamente no câncer de mama metastático. TNC é uma glicoproteína de matriz extracelular moduladora de adesão . É altamente expresso no estroma tumoral e estimula a proliferação de células tumorais. Supõe-se que o TNC estimula a invasão através da regulação positiva da expressão de MMP-1 através da ativação da via MAPK . A MMP-1 ( colagenase intersticial ) cliva o colágeno tipo I , II, III, VII e X. Portanto, a superexpressão de tenascina C pode alterar significativamente o colágeno na MEC e influenciar a migração de células tumorais em tecidos cartilaginosos.

Endoglina

A endoglina é uma glicoproteína homodimérica ligada por dissulfeto de superfície celular que se liga a integrinas e outros ligantes RGD e é um co-receptor para TGF-beta . Células de tumor de mama com metástase cerebral expressam endoglina em grandes quantidades. As células que superexpressam endoglina desenvolvem um grande número de invadopódios; a endoglina está localizada nessas estruturas. A expressão de endoglina em células tumorais contribui para a metástase pela regulação positiva de MMP-1 e MMP-19. A MMP-19 cliva componentes da lâmina basal , como colágeno tipo IV , laminina 5 , nidogênio (entactina) e outras proteínas da MEC, como tenascina , agrecano e fibronectina . Portanto, a superexpressão de endoglina altera o equilíbrio proteolítico das células para maior degradação da matriz e aumento das propriedades invasivas do câncer de mama.

Mecanismos de metástases ósseas

Os componentes primários da matriz extracelular e os receptores de superfície celular que auxiliam na metástase são:

Sinalização de integrina

A integrina αvβ3 (uma molécula de adesão à superfície celular) é importante para a fixação do tumor, comunicação célula a célula entre as células tumorais da mama e o ambiente no osso, reabsorção óssea dos osteoclastos e angiogênese . A adesão mediada por integrina entre células cancerosas e osteoclastos em metástases ósseas induz a fosforilação de quinases reguladas por sinal extracelular (ERK1/2) em osteoclastos , que por sua vez induz a diferenciação e sobrevivência dos osteoclastos .

Interação entre células cancerosas e plaquetas sanguíneas

As células de câncer de mama metastático excretam ácido lisofosfatídico (LPA) que se liga a receptores nas células tumorais, induzindo a proliferação celular e liberação de citocinas ( IL-6 e IL-8 , potentes agentes de reabsorção óssea) e estimulando a reabsorção óssea. Após as células do câncer de mama terem deixado o tumor primário, elas interagem com o microambiente ósseo e secretam fatores osteolíticos capazes de formar osteoclastos e reabsorção óssea. Além das células tumorais da mama, as células estromais residentes também contribuem para a sobrevivência do tumor. Fatores de crescimento como fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e fator de crescimento transformador beta ( TGF-β ) estão implicados no desenvolvimento e progressão do câncer de mama metastático.

Metaloproteinases de matriz (MMPs)

A MMP-2 é a principal metaloprotease secretada pelas células do câncer de mama ou induzida no estroma ósseo adjacente ; desempenha um papel importante na degradação da matriz extracelular essencial para a metástase. As células tumorais usam a MMP-2 secretada pelos fibroblastos da medula óssea (BMFs). A MMP-2 é armazenada em uma conformação inativa em associação com a superfície celular (ou matriz extracelular) de BMFs. A MMP-2 inativa presente na superfície das BMFs é deslocada por células de câncer de mama. As células cancerosas podem então usar a proteinase para facilitar a invasão do tecido, o que requer a degradação do tecido conjuntivo associado às membranas basais vasculares e ao tecido conjuntivo intersticial. A MMP-2 é diferente de outras MMPs, pois sua atividade é modulada por metaloproteases chamadas de inibidor de tecido de metaloproteases (TIMP) e MMP tipo 1 de membrana (Korhmann et at. 2009)

Mecanismo de metástase cerebral

O cérebro é um órgão único para metástases, uma vez que as células do tumor de mama precisam passar pela barreira hematoencefálica (BHE) para formar micrometástases.

CD44

CD44 (uma glicoproteína transmembrana de superfície celular ) é um receptor para ácido hialurônico , envolvido na adesão celular por ligação a componentes específicos da matriz extracelular. Um mecanismo proposto para a função do CD44 é regular a adesão de células cancerígenas circulantes no cérebro ao endotélio no local secundário com a ajuda de um ligante de matriz de hialuronato ou por suas ligações citoplasmáticas a proteínas associadas à actina do merlin / ezrin / radixina / família moesina .

Sialil transferase (modificações de glicosilação de gangliosídeos)

A sialilação da superfície celular tem sido implicada nas interações célula a célula, e a superexpressão de uma sialiltransferase cerebral em células de câncer de mama é um mecanismo que destaca o papel da glicosilação da superfície celular nas interações metastáticas específicas de órgão. A metástase do câncer de mama para o cérebro envolve mediadores de extravasamento através de capilares não fenestrados, complementados por intensificadores específicos de cruzamento de BBB e colonização cerebral.

Hipótese de sementes e solos

A hipótese "semente e solo" afirma que órgãos específicos abrigam metástases de um tipo de câncer , estimulando seu crescimento melhor do que outros tipos de câncer. Essa interação é dinâmica e recíproca, pois as células cancerígenas modificam o ambiente que encontram. Embolia tumoral = semente e órgão alvo = solo.

Trabalhar

Na detecção de metástases ósseas, a cintilografia esquelética (cintilografia óssea) é muito sensível e é recomendada como o primeiro exame de imagem em indivíduos assintomáticos com suspeita de metástases de câncer de mama. A radiografia de raios-X é recomendada se houver captação anormal de radionuclídeos na cintilografia óssea e na avaliação do risco de fraturas patológicas , e é recomendada como estudo de imagem inicial em pacientes com dor óssea. A RM ou a combinação PET-CT podem ser consideradas para casos de captação anormal de radionuclídeos na cintilografia óssea, quando a radiografia não fornece um resultado claro aceitável.

Tratamento

A metástase é um processo de várias etapas complexo e interconectado. Cada etapa do processo é um alvo potencial para terapias para prevenir ou reduzir a metástase . Aquelas etapas que têm uma boa janela clínica são os melhores alvos para a terapia. Cada evento na metástase é altamente regulado e requer uma ativação sinérgica de diferentes proteínas da MEC, fatores de crescimento e assim por diante. Embora o paciente ocasional com câncer de mama metastático se beneficie da ressecção cirúrgica de uma metástase isolada e a maioria dos pacientes receba radioterapia (geralmente apenas para paliação) durante o curso de sua doença, o tratamento do carcinoma de mama metastático geralmente envolve o uso de terapia sistêmica. Não há evidências suficientes sobre os benefícios e riscos da cirurgia de mama associada ao tratamento sistêmico para mulheres diagnosticadas com câncer de mama metastático.

Quimioterapia

A quimioterapia é um dos componentes mais importantes da terapia para o câncer de mama metastático. A terapia de escolha é baseada em três variáveis; 1. a extensão, padrão e agressividade na primeira apresentação. 2. em que fase da menopausa a paciente se encontra. 3. Qual hormônio receptor o tumor possui. A observação de metástases fornece feedback direto sobre a eficácia do tratamento e muitas vezes vários agentes quimioterápicos são tentados sequencialmente para determinar um que funcione. A adição de um ou mais medicamentos quimioterápicos a um regime estabelecido em mulheres com câncer de mama metastático proporciona maior redução do tumor na imagem, mas também aumento da toxicidade.

A quimioterapia combinada é frequentemente usada em pacientes com câncer de mama metastático. A pesquisa sugere que não há diferença no tempo de sobrevida global entre a quimioterapia sequencial de agente único e a quimioterapia combinada. A quimioterapia sequencial com agente único pode ter um efeito mais positivo na sobrevida livre de progressão.

Os taxanos são muito ativos no câncer de mama metastático, e o abraxane é aprovado para pacientes com câncer de mama metastático que recaíram dentro de seis meses de quimioterapia adjuvante ou não responderam à quimioterapia combinada. Isso tem uma taxa de resposta mais alta do que o paclitaxel à base de solvente (15% vs 8%). O Abraxane também pode fornecer uma dose de medicamento 49% maior do que o paclitaxel à base de solvente; no entanto, os efeitos colaterais são graves e incluem neuropatia periférica induzida por quimioterapia . Em mulheres com câncer de mama metastático, os regimes de quimioterapia contendo taxano parecem melhorar a sobrevida e o encolhimento do tumor e diminuir o tempo de progressão. Os taxanos estão associados a um risco aumentado de neurotoxicidade e menos náuseas e vómitos quando comparados com regimes que não contêm taxanos.

A vinorelbina também é ativa no câncer de mama metastático. A eribulina foi aprovada nos EUA em novembro de 2010. Uma droga de terapia direcionada , Kadcyla , foi aprovada em fevereiro de 2013. Este conjugado anticorpo-droga tem como alvo apenas células cancerosas. Ele funciona apenas liberando sua carga tóxica quando acionado por uma proteína encontrada nas células cancerígenas do câncer de mama HER2+. Tem efeitos colaterais extremamente baixos usando este método de terapia alvo.

Os regimes de quimioterapia contendo platina são conhecidos por serem eficazes no tratamento de uma variedade de diferentes tipos de câncer. Em mulheres com câncer de mama metastático que não têm doença triplo negativo, há pouco ou nenhum benefício de sobrevida e excesso de toxicidade dos regimes à base de platina. No entanto, em mulheres com câncer de mama metastático triplo negativo, pode haver um benefício moderado na sobrevida dos regimes à base de platina.

Antibióticos antitumorais também são usados ​​no câncer de mama metastático. Os antibióticos antitumorais funcionam para impedir que as células cancerígenas se multipliquem, danificando-as. Uma meta-análise demonstrou que as mulheres que tomaram antibióticos antitumorais como parte de seu regime tiveram uma vantagem no tempo de progressão e redução do tumor, mas também aumentaram os efeitos colaterais, como cardiotoxicidade, leucopenia e náusea.

Tamoxifeno e outros anti-estrogênios

Para carcinoma de mama metastático positivo para receptor de estrogênio, a primeira linha de terapia é frequentemente tamoxifeno ou outro medicamento antiestrogênio, a menos que haja metástases hepáticas, envolvimento pulmonar significativo, doença rapidamente progressiva ou sintomas graves que exijam paliação imediata.

Radioterapia

A radioterapia é utilizada no tratamento do câncer de mama metastático. As razões mais comuns para uma paciente com carcinoma de mama metastático ser tratada com radioterapia são:

• Compressão da medula espinhal . A compressão da medula espinhal é uma emergência oncológica, pois a compressão da medula espinhal não tratada pode causar paralisia permanente ou morte. No câncer de mama, a compressão da medula espinhal ocorre quando uma metástase óssea ou metástase espinhal começa a empurrar a medula espinhal, o que resulta em inflamação e, se não tratada, lesão na medula espinhal. A radioterapia é um componente importante da terapia para compressão medular secundária ao câncer de mama metastático, juntamente com corticosteróides e laminectomia .
• Metástases hepáticas . Normalmente, a dor das metástases hepáticas responde à quimioterapia e analgesia. No entanto, nos casos em que a quimioterapia é contraindicada ou as metástases hepáticas são refratárias à quimioterapia (e a medicação para a dor não fornece paliação adequada da dor relacionada à metástase hepática, a radioterapia deve ser considerada; ela pode aliviar a dor e diminuir as metástases, e talvez prolongar a sobrevida em um subgrupo de pacientes com boa resposta à radioterapia.
• Metástases cerebrais. As metástases cerebrais ocorrem em até 10-15% dos pacientes com câncer de mama, e muitas vezes (mas nem sempre) ocorrem tardiamente na doença. Requerem tratamento urgente; as metástases cerebrais podem progredir rapidamente e, de repente, podem produzir complicações potencialmente fatais, como aumento da pressão intracraniana , herniação do cérebro e convulsões . A radioterapia é essencial no tratamento de metástases cerebrais de câncer de mama, pois interrompe a progressão tumoral rapidamente e pode induzir uma resposta na maioria dos pacientes.
• Metástases ósseas. Os ossos são um local muito comum de doença metastática de câncer de mama, e metástases ósseas podem causar dor intensa , hipercalcemia e fratura patológica. A radioterapia é indicada para prevenir fratura patológica; também faz parte do tratamento pós-operatório após o reparo de uma fratura patológica. O estrôncio 89, radiofármaco injetado na corrente sanguínea, está em investigação para o tratamento de metástases ósseas de câncer de mama; há evidências de que pode aliviar a dor por até três meses após sua administração. Não se sabe se pode ou não prevenir fratura patológica, mas deve ser considerado em pacientes que têm três ou mais locais de metástases ósseas dolorosas que não podem ser tratados com radioterapia externa. Em algumas pacientes com carcinoma de mama positivo para receptor de estrogênio metastático apenas para o osso, a radioterapia de feixe externo seguida de tamoxifeno ou outro antiestrogênio pode ser suficiente para controlar a doença, pelo menos temporariamente. Na maioria dos casos, entretanto, a combinação de radioterapia e hormonioterapia não é suficiente para manter o controle da doença, sendo necessária a quimioterapia.

Terapias "alternativas" e "complementares"

Algumas pacientes com câncer de mama metastático optam por tentar terapias alternativas que alegam obter efeitos curativos semelhantes a abordagens médicas cientificamente testadas, mas carecem de evidências científicas para apoiar essas alegações. Abordagens que são consideradas terapias alternativas quando aplicadas ao tratamento do câncer incluem terapias vitamínicas, tratamentos homeopáticos, dietas extremas, tratamento quiroprático e acupuntura.

Alguns tratamentos alternativos são prejudiciais ou mesmo fatais. Amygdalin , um extrato derivado de caroços de damasco, expõe o paciente ao cianeto . O veneno de abelha pode causar uma reação alérgica com risco de vida . Restrições alimentares severas, como dietas macrobióticas , podem interromper o metabolismo do corpo e causar perda de peso perigosa. As pessoas devem estar cientes de que alimentos, vitaminas e outros tratamentos podem interferir na eficácia da cirurgia, quimioterapia ou radiação. É essencial que os pacientes trabalhem com seus médicos e discutam abertamente os possíveis efeitos de qualquer tratamento que estejam considerando. As terapias alternativas e complementares não são regulamentadas pelo governo federal dos EUA e podem não ter controles de qualidade.

Embora não haja evidências de que tratamentos alternativos curem o câncer, existem tratamentos que podem aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Quando integrados a um plano de tratamento médico mais amplo, às vezes são chamados de terapias "complementares" ou "integrativas". Por exemplo, os pacientes podem achar que hipnose, massagem, meditação, técnicas de relaxamento, tai chi ou ioga são úteis para problemas como estresse, dor, náusea e dificuldade para dormir. Exercícios leves e uma dieta saudável podem contribuir para o bem-estar geral e a qualidade de vida. Algumas pesquisas iniciais sugerem que as mulheres que se abstêm de comer por pelo menos 13 horas durante a noite são menos propensas a ter uma recorrência do câncer, possivelmente devido a diferenças no metabolismo da insulina , cetona ou glicose . Até agora, os efeitos da nutrição e do exercício sobre o câncer não são bem compreendidos e algumas teorias são controversas.

Demonstrou-se que os pacientes enfrentam um risco maior de mortalidade se recusarem ou atrasarem tratamentos cientificamente comprovados em favor de terapias alternativas. Isso também é verdade no caso de terapias complementares. Um estudo publicado no JAMA Oncology comparou a sobrevivência daqueles que usaram tratamentos complementares contra o câncer e daqueles que usaram apenas os tratamentos médicos contra o câncer recomendados por seus médicos. Eles descobriram que aqueles que usaram tratamentos complementares durante o tratamento do câncer eram mais propensos a recusar alguns dos tratamentos convencionais contra o câncer recomendados por seus médicos, resultando em um risco maior de morrer em comparação com aqueles que não usaram nenhum tratamento complementar. As mais propensas a escolher tratamentos complementares eram mulheres jovens, ricas, bem educadas e com seguro privado.

"A medicina complementar pode ser bastante útil quando usada em conjunto com todas as terapias contra o câncer prescritas pelo médico", diz Dr. Park. terapia, ou imunoterapia, ou se for usado sem o conhecimento de seus médicos oncologistas."

Terapias experimentais

O tratamento do câncer de mama metastático é atualmente uma área ativa de pesquisa. Vários medicamentos estão em desenvolvimento ou em ensaios de fase I/II. Normalmente, novos medicamentos e tratamentos são testados primeiro em câncer metastático antes de serem tentados ensaios em câncer primário.

Outra área de pesquisa é encontrar tratamentos combinados que proporcionem maior eficácia com toxicidade e efeitos colaterais reduzidos.

Medicamentos experimentais:

• sorafenibe um inibidor combinado de proteínas quinases de tirosina.

Agendamento de tratamentos medicamentosos e impacto nos resultados

O agendamento de tratamentos medicamentosos e o tratamento combinado podem ter um impacto substancial na eficácia do tratamento.

Nanoterapias usando nanosondas

A nanomedicina está sendo estudada e há vários desenvolvimentos envolvendo o direcionamento de células cancerígenas por meio de nanossondas . Alguns casos em que as nanossondas são usadas para direcionar células tumorais específicas (com base no órgão para o qual elas sofreram metástase) são:

• A clorotoxina (um produto químico derivado do escorpião deathtalker ) liga-se à MMP-2 para causar endocitose da metaloprotease , reduzindo assim sua atividade. Nanopartículas de óxido de ferro quimicamente ligadas foram revestidas com cerca de 20 moléculas de clorotoxina e direcionadas para células cancerígenas metastáticas no cérebro . Verificou-se que as nanosondas reduziram os tumores metastáticos cerebrais em camundongos em 98%.
• A nanoterapia usando anticorpos para herceptina (revestida em nanopartículas de ouro ) retardou o crescimento e a invasão de tumores de mama agressivos em camundongos. Espera-se que tais terapias, direcionadas a tipos celulares específicos, sejam úteis no futuro para desenvolver melhores tratamentos para prevenir ou tratar metástases no câncer de mama .

Metástases do sistema nervoso central

Metástases do SNC clinicamente sintomáticas são relatadas em 10-15% dos pacientes com câncer de mama metastático; em grandes estudos de autópsia, até 40% das mulheres que morreram de câncer de mama metastático foram relatadas como tendo pelo menos uma metástase cerebral. As metástases no SNC são frequentemente vistas por pacientes e médicos como uma complicação tardia do câncer de mama metastático para o qual existem poucos tratamentos eficazes. Na maioria dos casos, o envolvimento do SNC ocorre após já ter ocorrido disseminação metastática para os ossos, fígado e/ou pulmões; por essa razão, muitos pacientes já têm câncer de mama terminal e refratário quando são diagnosticados com metástases cerebrais. O diagnóstico de metástases cerebrais de câncer de mama baseia-se principalmente nos sintomas relatados pelo paciente e na neuroimagem. O papel da imagem em pacientes com suspeita de metástases cerebrais é uma modalidade muito boa para auxiliar no diagnóstico. Segundo Weil et al., 2005, neuroimagem como a Tomografia Computadorizada (TC) e a Ressonância Magnética (RM) se mostram muito eficazes no diagnóstico de metástases cerebrais e do sistema nervoso central.

Os sintomas de metástases cerebrais de câncer de mama são:

• dor de cabeça de início recente
• mudanças no estado mental, cognição e comportamento
• ataxia
• neuropatia craniana, que pode causar diplopia e paralisia de Bell
• vômitos e náuseas
• déficits na sensação, função motora e fala

De todos os pacientes com metástase cerebral, aqueles com tumor extracraniano controlado, idade inferior a 65 anos e um desempenho geral favorável ( Karnofsky performance status ≥70 ) se saem melhor; pacientes mais velhos com um status de desempenho de Karnofsky abaixo de 70 se saem mal. Existem tratamentos eficazes para metástases cerebrais de câncer de mama, embora a terapia sintomática isolada possa ser escolhida para aqueles com status de desempenho ruim. Os corticosteróides são cruciais para o tratamento de metástases cerebrais de qualquer origem (incluindo a mama) e são eficazes na redução do edema peritumoral e no alívio sintomático. A quimioterapia não se mostrou eficaz no tratamento de metástases cerebrais de câncer de mama, devido à incapacidade da maioria dos agentes quimioterápicos de penetrar na barreira hematoencefálica. A radiação de todo o cérebro pode fornecer uma sobrevida média de 4 a 5 meses, que pode ser estendida por meses com cirurgia estereotáxica . Vários estudos não randomizados sugeriram que a cirurgia estereotáxica pode fornecer um resultado quase equivalente, em comparação com a cirurgia seguida de irradiação cerebral total. A cirurgia tende a reduzir os sintomas rapidamente e prolongar a vida, com uma melhor qualidade de vida. Múltiplas metástases (até três) podem ser removidas cirurgicamente com risco semelhante ao de uma única lesão, proporcionando benefícios semelhantes. A radioterapia adjuvante segue a ressecção cirúrgica; esta abordagem combinada demonstrou prolongar a sobrevida média até 12 meses, dependendo dos fatores mencionados acima. Há evidências de que a cirurgia pode ser útil em pacientes selecionados com metástases cerebrais recorrentes. A sobrevida média do diagnóstico de metástase cerebral varia entre os estudos, variando de 2 a 16 meses (dependendo do envolvimento do SNC, da extensão da doença metastática extracraniana e do tratamento aplicado). A sobrevida média de 1 ano é estimada em 20%. Melhorias no tratamento de metástases cerebrais são claramente necessárias.

Veja também

Referências