Interleucina 15 - Interleukin 15
A interleucina-15 (IL-15) é uma citocina com semelhança estrutural com a interleucina-2 (IL-2). Como a IL-2, a IL-15 liga-se e sinaliza através de um complexo composto pela cadeia beta do receptor IL-2 / IL-15 ( CD122 ) e a cadeia gama comum (gama-C, CD132). A IL-15 é secretada por fagócitos mononucleares (e algumas outras células) após a infecção por vírus (s). Esta citocina induz a proliferação de células natural killer , ou seja, células do sistema imunológico inato cujo papel principal é matar células infectadas por vírus.
Expressão
15 IL-foi descoberto em 1994 por dois laboratórios diferentes, e caracterizada como célula T do factor de crescimento . Juntamente com Interleucina-2 ( IL-2 ), Interleucina-4 ( IL-4 ), Interleucina-7 ( IL-7 ), Interleucina-9 ( IL-9 ), fator estimulador de colônia de granulócitos ( G-CSF ), e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos ( GM-CSF ), IL-15 pertence à família de quatro grupos de hélice α de citocinas .
A IL-15 é expressa constitutivamente por um grande número de tipos de células e tecidos , incluindo monócitos , macrófagos , células dendríticas ( DC ), queratinócitos , fibroblastos , miócitos e células nervosas . Como uma citocina pleiotrópica, ela desempenha um papel importante na imunidade inata e adaptativa .
Gene
IL-15 é uma glicoproteína de 14-15 kDa codificada pela região de 34 kb do cromossomo 4q31 em humanos e na região central do cromossomo 8 em camundongos . A IL-15 humana do gene é composto por nove exs (1-8 e 4A) e oito intrões , quatro das quais (exs 5 a 8) para o código madura da proteína (Figura 1).
Duas variantes transcritas com splicing alternativo deste gene que codificam a mesma proteína foram relatadas. A isoforma originalmente identificada , com peptídeo de sinal longo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP) consistia em uma região 5'-não traduzida (UTR) de 316 pb, sequência de codificação de 486 pb e a região 3'-UTR de 400 pb do terminal C. A outra isoforma (IL-15 SSP) tem um peptídeo de sinal curto de 21 aminoácidos codificado pelos exons 4A e 5. Ambas as isoformas compartilham 11 aminoácidos entre as sequências de sinal do N-terminal. Embora ambas as isoformas produzam a mesma proteína madura, elas diferem em seu tráfego celular . A isoforma IL-15 LSP foi identificada no aparelho de Golgi [GC], endossomos iniciais e no retículo endoplasmático (RE). Existe em duas formas, secretada e ligada por membrana, particularmente nas células dendríticas . Por outro lado, a isoforma IL-15 SSP não é secretada e parece estar restrita ao citoplasma e ao núcleo, onde desempenha um papel importante na regulação do ciclo celular .
Foi demonstrado que duas isoformas de mRNA de IL-15 são geradas por splicing alternativo em camundongos. A isoforma que tinha um exon 5 alternativo contendo outro local de splicing 3 ', exibiu uma alta eficiência de tradução e o produto não possui domínios hidrofóbicos na sequência de sinal do N-terminal. Isso sugere que a proteína derivada dessa isoforma está localizada intracelularmente. A outra isoforma com exon 5 normal, que é gerada por splicing integral do exon 5 alternativo, pode ser liberada extracelularmente.
Embora o mRNA da IL-15 possa ser encontrado em muitas células e tecidos, incluindo mastócitos , células cancerosas ou fibroblastos , esta citocina é produzida como uma proteína madura principalmente por células dendríticas , monócitos e macrófagos . Esta discrepância entre o amplo aparecimento de mRNA de IL-15 e a produção limitada de proteína pode ser explicada pela presença de doze em humanos e cinco em camundongos a montante de códons de iniciação, que podem reprimir a tradução de mRNA de IL-15. O mRNA translacional inativo é armazenado dentro da célula e pode ser induzido mediante sinal específico. A expressão de IL-15 pode ser estimulada por citocinas, como GM-CSF , mRNA de fita dupla , oligonucleotídeos CpG não metilados, lipopolissacarídeo (LPS) através de receptores Toll-like (TLR), interferon gama ( IFN-γ ) ou após infecção de monócitos vírus do herpes , Mycobacterium tuberculosis e Candida albicans (Figura 2).
Sinalização
O mecanismo predominante de ação da IL-15 parece ser a sinalização justacrina ou também determinado como contato célula a célula. Também inclui sinalização intrácrina e reversa. A IL-15 foi inicialmente caracterizada como uma molécula solúvel. Mais tarde, foi demonstrado que a IL-15 também existe como uma forma ligada à membrana que representa a principal forma da proteína IL-15 . Na forma ligada à membrana, pode ser ligado diretamente à membrana celular ou apresentado pelo receptor IL-15Rα .
O principal mecanismo de sinalização de IL-15 é a apresentação trans, que é mediada pelo complexo IL-15 / IL-15Rα ligado à membrana (Figura 3). IL-15 liga-se ao receptor IL-15Rα sozinho com afinidade (K a = 1,10 11 / M). Ele também pode se ligar ao complexo de sinalização IL-15Rβγ c com menor afinidade (K a = 1,10 9 / M) (Figura 4).
A via de sinalização de IL-15 começa com a ligação ao receptor de IL-15Rα, com subsequente apresentação às células circundantes portadoras do complexo IL-15Rβγc em sua superfície celular. Após a ligação, a subunidade IL-15β ativa Janus quinase 1 ( Jak1 ) e a subunidade γc Janus quinase 3 ( Jak3 ), o que leva à fosforilação e ativação do transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 ( STAT3 ) e STAT5 . Devido ao compartilhamento de subunidades de receptor entre IL-2 e IL-15, ambas as citocinas têm efeitos semelhantes a jusante, incluindo a indução de Bcl-2 , MAP ( proteína quinase ativada por mitogênio ) via de quinase e a fosforilação de Lck (ativada por linfócitos proteína tirosina quinase) e Syk (tirosina quinase do baço) quinases, que levam à proliferação e maturação celular (Figura 5).
Em mastócitos , descobriu-se que a via de sinalização IL-15R inclui Jak2 e STAT5 em vez de Jak1 / 3 e STAT3 / 5. STATs de fosforilação formam fatores de transcrição e ativam a transcrição de genes apropriados. A cadeia β do IL-15R recruta e também ativa as proteínas tirosina quinases da família Src, incluindo as quinase Lck, Fyn e Lyn. Também ativa a fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e a via de sinalização de AKT e induz a expressão de fatores de transcrição, incluindo c-Fos, c-Jun, c-Myc e NF-κB.
IL-15 também é capaz de se ligar ao complexo de sinalização 15Rβγc com afinidade intermediária sem necessidade de receptor IL-15Rα. Após a ligação da IL-15 ao complexo de sinalização, as quinases da família Src, incluindo Lck e Fyn, são ativadas e, subsequentemente, ativa a via de sinalização PI3K e MAPK . O segundo mecanismo de ação da IL-15 é a apresentação cis, quando a IL-15 é apresentada pelo complexo de sinalização de IL-15Rα a 15Rβγc na mesma célula. Este mecanismo é mediado pela flexibilidade do terminal C que é mediada pelo ligante de 32 aminoácidos e / ou região PT de 74 aminoácidos de comprimento (Figura 6).
Função
A IL-15 regula a ativação e proliferação de células T e células natural killer (NK). Os sinais de sobrevivência que mantêm as células T de memória na ausência de antígeno são fornecidos pela IL-15. Esta citocina também está implicada no desenvolvimento das células NK. Em linfócitos de roedores, a IL-15 previne a apoptose induzindo BCL2L1 / BCL-x (L), um inibidor da via de apoptose. Em humanos com doença celíaca, a IL-15 suprime de forma semelhante a apoptose em linfócitos T induzindo Bcl-2 e / ou Bcl-xL .
Um receptor de hematopoietina , o receptor de IL-15 , que se liga a IL-15 propaga sua função. Algumas subunidades do receptor de IL-15 são compartilhadas em comum com o receptor de uma citocina estruturalmente relacionada chamada Interleucina 2 (IL-2), permitindo que ambas as citocinas competam e regulem negativamente a atividade uma da outra. O número de células T de memória CD8 + é controlado por um equilíbrio entre IL-15 e IL-2. Quando a IL-15 se liga ao seu receptor, os fatores de transcrição JAK quinase , STAT3 , STAT5 e STAT6 são ativados para induzir eventos de sinalização a jusante.
IL-15 e seu receptor de subunidade alfa (IL-15Rα) também são produzidos pelo músculo esquelético em resposta a diferentes doses de exercício ( miocina ), desempenhando papéis significativos na redução de gordura visceral (intra-abdominal ou intersticial) e síntese de proteína miofibrilar (hipertrofia) .
Doença
Vírus de Epstein Barr
Em humanos com história de mononucleose infecciosa aguda (a síndrome associada à infecção primária pelo vírus Epstein-Barr ), os linfócitos que expressam IL-15R não são detectados mesmo 14 anos após a infecção.
Doença celíaca
Estudos recentes sugerem que a supressão da IL-15 pode ser um potencial tratamento para a doença celíaca e até apresenta a possibilidade de prevenir o seu desenvolvimento. Em um estudo com camundongos, o bloqueio da IL-15 com um anticorpo levou à reversão do dano intestinal auto-imune. Em outro estudo, os ratos usados foram capazes de comer glúten sem desenvolver sintomas.
Doença hepática gordurosa não alcoólica
Um relatório recente indicou que a IL-15 promove doença hepática gordurosa não alcoólica.
Imunoterapia
Câncer metastático
Foi demonstrado que a IL-15 aumenta a imunidade antitumoral das células T CD8 + em modelos pré-clínicos. Um ensaio clínico de fase I para avaliar a segurança, dosagem e eficácia antitumoral de IL-15 em pacientes com melanoma metastático e carcinoma de células renais (câncer renal) começou a inscrever pacientes no National Institutes of Health .
Adjuvantes de Vacinas
Terapia baseada em vetor - O vírus da doença de Newcastle não-lítico (NDV) foi projetado para expressar a proteína IL-15 recombinante para gerar uma vacina de tumor modificada por NDV. Os resultados pré-clínicos da vacina tumoral modificada com NDV mostraram-se promissores ao controlar o crescimento do tumor de melanoma em camundongos. Um vírus vaccinia recombinante expressando proteínas A da influenza e IL-15 promoveu proteção cruzada por células T CD4 +. Uma vacina de DNA de Brucella contendo o gene IL-15 aumentou a resposta imune das células T CD8 + em camundongos. A IL-15 foi necessária para a proteção heterossubtípica de células T CD4 + durante o uso de uma vacina multivalente contra influenza usando um vetor à base de vaccinia. Enquanto o vírus influenza A expressando IL-15 estimula as células imunes inatas e adaptativas para diminuir o crescimento do tumor em camundongos.
Complexos de transpresentação
Atualmente, existem duas variedades de superagonista IL-15 disponíveis. Um combina IL-15 e IL-15Rα-Fc (R&D Systems) in vitro para gerar o complexo. É referido como IL-15 SA. Um segundo complexo superagonista de IL-15, denominado ALT-803, é oferecido pela Altor BioScience.
IL-15 SA
IL-15 SA está sendo avaliada para atividades antivirais e anticâncer, além de melhorar a imunoterapia e vacinação. Uma deficiência potencial de IL-15 SA foi o aumento do choque séptico em camundongos.
ALT-803
ALT-803 é um complexo superagonista de IL-15 IL-15N72D: IL-15RαSu / Fc que inclui um mutante de IL-15 (IL-15N72D) e uma proteína de fusão dimérica do receptor de IL-15 α domínio de sushi-IgG1 Fc.
O ALT-803 recebeu o status de via rápida do FDA em 2017 e, naquela época, os ensaios de Fase III em câncer de bexiga estavam sendo preparados.
RLI-15
RLI-15 é uma proteína de fusão que consiste no domínio de ligação de citocina do terminal NH2 (aminoácidos 1-77, sushi +) de IL-15Rα acoplado a IL-15 por meio de um ligante flexível de 20 aminoácidos. Esta proteína de fusão, referida como proteína receptor-ligante-IL-15 (RLI) atua como um superagonista de IL-15 que tem uma meia-vida sérica aumentada e atividade biológica semelhante à IL-15 / IL-15Rα-Fc complexada. RLI demonstrou um forte efeito antitumoral em dois modelos de tumor diferentes. O RLI15 está sendo produzido e testado pela empresa afiliada da Cytune Pharma da SOTIO, que o renomeou para SO-C101. O teste de fase 1 foi iniciado em 2019.
Referências
Leitura adicional
- Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L, Yang X, Wang J (maio de 2020). "Alvos terapêuticos potenciais para inflamação associada à hemorragia intracerebral: uma atualização" . J Cereb Blood Flow Metab . 40 (9): 1752–1768. doi : 10.1177 / 0271678X20923551 . PMC 7446569 . PMID 32423330 .
- Maślińska D (2001). "A rede de citocinas e interleucina-15 (IL-15) no desenvolvimento do cérebro". Folia Neuropathologica . 39 (2): 43–7. PMID 11680634 .
- Liew FY, McInnes IB (novembro de 2002). "Papel da interleucina 15 e da interleucina 18 na resposta inflamatória" . Annals of the Rheumatic Diseases . 61 Suplemento 2 (Suplemento 2): ii100-2. doi : 10.1136 / ard.61.suppl_2.ii100 . PMC 1766710 . PMID 12379638 .
- Lodolce JP, Burkett PR, Koka RM, Boone DL, Ma A (dezembro de 2002). Regulação da homeostase linfóide pela interleucina-15. Revisões de citocinas e fatores de crescimento . 13 (6): 429–39. doi : 10.1016 / S1359-6101 (02) 00029-1 . PMID 12401478 .
- Mattei F, Schiavoni G, Belardelli F, Tough DF (agosto de 2001). "IL-15 é expressa por células dendríticas em resposta a IFN tipo I, RNA de fita dupla ou lipopolissacarídeo e promove a ativação de células dendríticas" . Journal of Immunology . 167 (3): 1179–87. doi : 10.4049 / jimmunol.167.3.1179 . PMID 11466332 .