Interleucina 2 - Interleukin 2

IL2
IL2 Crystal Structure.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido IL2 , IL-2, TCGF, ​​linfocina, interleucina 2
IDs externos OMIM : 147680 MGI : 96548 HomoloGene : 488 GeneCards : IL2
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000586

NM_008366

RefSeq (proteína)

NP_000577

NP_032392

Localização (UCSC) Chr 4: 122,45 - 122,46 Mb Chr 3: 37,12 - 37,13 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
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A interleucina-2 ( IL-2 ) é uma interleucina , um tipo de molécula sinalizadora de citocinas no sistema imunológico . É um kDa 15,5-16 proteína que regula as actividades das células brancas do sangue (leucócitos, frequentemente linfócitos ) que são responsáveis pela imunidade. A IL-2 é parte da resposta natural do corpo à infecção microbiana e na discriminação entre estranho ("não próprio") e "próprio". A IL-2 medeia seus efeitos ligando-se aos receptores de IL-2 , que são expressos pelos linfócitos. As principais fontes de IL-2 são células T CD4 + ativadas e células T CD8 + ativadas .

Receptor de IL-2

IL-2 é um membro de uma família de citocinas, cada membro da qual tem um feixe de quatro hélices alfa ; a família também inclui IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . A IL-2 sinaliza através do receptor da IL-2 , um complexo que consiste em três cadeias, denominadas alfa ( CD25 ), beta ( CD122 ) e gama ( CD132 ). A cadeia gama é compartilhada por todos os membros da família.

A subunidade α do receptor de IL-2 (IL-2R) se liga à IL-2 com baixa afinidade (K d ~ 10 -8 M). A interação de IL-2 e CD25 por si só não leva à transdução de sinal devido à sua curta cadeia intracelular, mas tem a capacidade (quando ligada às subunidades β e γ) de aumentar a afinidade de IL-2R 100 vezes. A heterodimerização das subunidades p e y do IL-2R é essencial para a sinalização de células T . IL-2 pode sinalizar tanto via CD122 / CD132 IL-2R dimérico de afinidade intermediária (K d ~ 10 -9 M) ou CD25 / CD122 / CD132 IL-2R trimérico de alta afinidade (K d ~ 10 -11 M). O IL-2R dimérico é expresso por células T CD8 + de memória e células NK , enquanto as células T reguladoras e células T ativadas expressam altos níveis de IL-2R trimérico.

Vias de sinalização de IL-2 e regulação

Os efeitos pleiotrópicos de IL-2 são ativados devido ao fato de que o sinal de IL-2 pode ser transduzido por meio de 3 vias de sinalização diferentes ; JAK-STAT , PI3K / Akt / mTOR e via MAPK / ERK . Após a ligação da IL-2 ao seu receptor, os domínios citoplasmáticos de CD122 e CD132 heterodimerizam . Isso leva à ativação de Janus quinases JAK1 e JAK3 que subsequentemente fosforilam T338 em CD122. Esta fosforilação recruta fatores de transcrição STAT , predominantemente STAT5 , que dimerizam e migram para o núcleo da célula onde se ligam ao DNA .

A regulação da expressão gênica para IL-2 pode ocorrer em vários níveis ou de maneiras diferentes. Um dos pontos de verificação é a sinalização por meio do TCR, receptor de antígeno dos linfócitos T após o reconhecimento do complexo MHC-peptídeo. A via de sinalização do TCR passa então pela via dependente da fosfolipase-C (PLC). PLC ativa três fatores de transcrição principais e suas vias: NFAT , NFkB e AP-1 . Após a co-estimulação a partir de CD28, a ativação ótima da expressão de IL-2 e dessas vias é induzida.

Ao mesmo tempo, Out-1 é expresso. Ajuda na ativação. Oct1 é expresso em linfócitos T e Oct2 é induzido após a ativação celular.

O NFAT possui vários membros da família, todos localizados no citoplasma e a sinalização passa pela calcineurina, o NFAT é desfosforilado e, portanto, translocado para o núcleo.

AP-1 é um dímero e é composto pelas proteínas c-Jun e c-Fos. Ele coopera com outros fatores de transcrição, incluindo NFkB e outubro.

O NFkB é translocado para o núcleo após a co-estimulação pelo CD28. NFkB é um heterodímero e existem dois locais de ligação no promotor IL-2.

Função

IL-2 tem um papel essencial em funções essenciais do sistema imunológico, tolerância e imunidade , principalmente através dos seus efeitos directos sobre células T . No timo , onde as células T amadurecem, ele previne doenças autoimunes ao promover a diferenciação de certas células T imaturas em células T reguladoras , que suprimem outras células T que, de outra forma, seriam preparadas para atacar as células saudáveis ​​normais do corpo. IL-2 aumenta a morte celular induzida por ativação (AICD) . A IL-2 também promove a diferenciação de células T em células T efetoras e em células T de memória quando a célula T inicial também é estimulada por um antígeno , ajudando assim o corpo a combater infecções. Juntamente com outras citocinas de polarização, a IL-2 estimula a diferenciação de células T CD4 + ingênuas em linfócitos Th1 e Th2, enquanto impede a diferenciação em Th17 e linfócitos Th foliculares.

A IL-2 aumenta a atividade de morte celular tanto de células assassinas naturais quanto de células T citotóxicas .

Sua expressão e secreção são rigidamente reguladas e funcionam como parte de circuitos de feedback positivo e negativo temporário, aumentando e diminuindo as respostas imunológicas. Por meio de seu papel no desenvolvimento da memória imunológica das células T, que depende da expansão do número e da função de clones de células T selecionados com antígeno, ela desempenha um papel fundamental na resistência da imunidade mediada por células .

Papel na doença

Embora as causas da coceira sejam mal conhecidas, algumas evidências indicam que a IL-2 está envolvida na psoríase com coceira .

Uso médico

Análogos Farmacêuticos

A aldosleucina é uma forma de interleucina-2 recombinante. É fabricado com tecnologia de DNA recombinante e é comercializado como uma proteína terapêutica com a marca Proleukin. Foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e em vários países europeus para o tratamento de cânceres ( melanoma maligno , câncer de células renais ) em grandes doses intermitentes e tem sido amplamente utilizado em doses contínuas.

Interking é uma IL-2 recombinante com uma serina no resíduo 125, vendida por Shenzhen Neptunus.

Neoleukin 2/15 é um simulador computacionalmente projetado de IL-2 que foi projetado para evitar efeitos colaterais comuns. Atualmente está sendo comercializado como um medicamento.

Dosagem

Várias dosagens de IL-2 nos Estados Unidos e em todo o mundo são usadas. A eficácia e os efeitos colaterais de diferentes dosagens costumam ser um ponto de desacordo.

O interesse comercial na terapia local com IL-2 tem sido muito baixo. Como apenas uma dose muito baixa de IL-2 é usada, o tratamento de um paciente custaria cerca de US $ 500 com o valor comercial da IL-2 patenteada. O retorno do investimento comercial é muito baixo para estimular estudos clínicos adicionais para o registro da terapia intratumoral com IL-2.

Estados Unidos

Normalmente, nos EUA, a opção de dosagem mais alta é usada, afetada pelo tipo de câncer, resposta ao tratamento e saúde geral do paciente. Os pacientes são geralmente tratados por cinco dias consecutivos, três vezes ao dia, por quinze minutos. Os próximos 10 dias, aproximadamente, ajudam o paciente a se recuperar entre os tratamentos. A IL-2 é administrada por via intravenosa em pacientes internados para permitir o monitoramento adequado dos efeitos colaterais.

Um regime de dose mais baixa envolve a injeção de IL-2 sob a pele, normalmente em regime de ambulatório. Como alternativa, pode ser administrado em regime de internamento durante 1–3 dias, semelhante e frequentemente incluindo a administração de quimioterapia .

A IL-2 intralesional é comumente usada para tratar metástases de melanoma em trânsito e tem uma alta taxa de resposta completa.

Aplicação local

Em estudos pré-clínicos e clínicos iniciais, a aplicação local de IL-2 no tumor demonstrou ser clinicamente mais eficaz na terapia anticâncer do que a terapia sistêmica com IL-2, em uma ampla faixa de doses, sem efeitos colaterais graves.

Os vasos sanguíneos tumorais são mais vulneráveis ​​do que os vasos sanguíneos normais às ações da IL-2. Quando injetado dentro de um tumor, ou seja, aplicação local, um processo mecanicamente semelhante à síndrome de vazamento vascular, ocorre apenas no tecido tumoral. A interrupção do fluxo sanguíneo dentro do tumor destrói efetivamente o tecido tumoral.

Na aplicação local, a dose sistêmica de IL-2 é muito baixa para causar efeitos colaterais, uma vez que a dose total é cerca de 100 a 1000 vezes menor. Estudos clínicos mostraram injeções dolorosas no local da radiação como o efeito colateral mais importante, relatado pelos pacientes. No caso de irradiação de carcinoma nasofaríngeo, a sobrevida livre de doença em cinco anos aumentou de 8% para 63% pela terapia local com IL-2

Toxicidade

A IL-2 sistêmica tem uma janela terapêutica estreita e o nível de dosagem geralmente determina a gravidade dos efeitos colaterais. No caso da aplicação local de IL-2, a janela terapêutica abrange várias ordens de magnitude.

Alguns efeitos colaterais comuns:

Por vezes, observam-se efeitos secundários mais graves e perigosos, como problemas respiratórios , infecções graves , convulsões , reacções alérgicas , problemas cardíacos , insuficiência renal ou uma variedade de outras complicações possíveis. O efeito adverso mais comum da terapia com altas doses de IL-2 é a síndrome de vazamento vascular (VLS; também chamada de síndrome de vazamento capilar ). É causada por células endoteliais pulmonares que expressam IL-2R de alta afinidade. Essas células, como resultado da ligação de IL-2, causam aumento da permeabilidade vascular. Assim, o fluido intravascular extravasa para os órgãos, predominantemente os pulmões, o que leva a um edema pulmonar ou cerebral com risco de vida.

Outras desvantagens da imunoterapia contra o câncer com IL-2 são sua meia-vida curta na circulação e sua capacidade de expandir predominantemente as células T regulatórias em altas doses.

A IL-2 intralesional usada para tratar metástases de melanoma em trânsito é geralmente bem tolerada. Este também é o caso da IL-2 intralesional em outras formas de câncer, como o carcinoma nasofaríngeo.

Derivado Farmacêutico

A Eisai comercializa um medicamento denominado denileucina diftitox (nome comercial Ontak), que é uma proteína de fusão recombinante do ligante IL-2 humano e da toxina da difteria . Essa droga se liga aos receptores de IL-2 e introduz a toxina diftérica nas células que expressam esses receptores, matando as células. Em algumas leucemias e linfomas, as células malignas expressam o receptor de IL-2, portanto, a denileucina diftitox pode matá-las. Em 1999, o Ontak foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para o tratamento de linfoma cutâneo de células T (CTCL).

Pesquisa pré-clínica

IL-2 não segue a curva de dose-resposta clássica dos quimioterápicos. A atividade imunológica de doses altas e baixas de IL-2 mostram nítido contraste. Isso pode estar relacionado à distribuição diferente de receptores de IL-2 (CD25, CD122, CD132) em diferentes populações de células, resultando em células diferentes que são ativadas por doses altas e baixas de IL-2. Em geral, altas doses são imunossupressoras, enquanto baixas doses podem estimular a imunidade do tipo 1. Foi relatado que a IL-2 em baixa dosagem reduz a infecção por hepatite C e B.

A IL-2 tem sido usada em ensaios clínicos para o tratamento de infecções virais crônicas e como reforço (adjuvante) para vacinas. O uso de grandes doses de IL-2 administradas a cada 6–8 semanas na terapia do HIV , semelhante ao seu uso na terapia do câncer, foi considerado ineficaz na prevenção da progressão para um diagnóstico de AIDS em dois grandes ensaios clínicos publicados em 2009.

Mais recentemente, a IL-2 em dose baixa demonstrou sucesso precoce na modulação do sistema imunológico em doenças como diabetes tipo 1 e vasculite. Também existem estudos promissores que buscam o uso de IL-2 em baixas doses na doença isquêmica do coração.

Complexos imunes IL-2 / anti-IL-2 mAb (IL-2 ic)

IL-2 não consegue cumprir o seu papel como agente imunoterapêutico promissor devido a desvantagens significativas que estão listadas acima. Alguns dos problemas podem ser superados usando IL-2 ic. Eles são compostos por IL-2 e alguns de seus anticorpos monoclonais (mAb) e podem potencializar a atividade biológica de IL-2 in vivo . O principal mecanismo desse fenômeno in vivo se deve ao prolongamento da meia-vida das citocinas em circulação. Dependendo do clone do mAb IL-2, o IL-2 ic pode estimular seletivamente as células CD25 high (complexos IL-2 / JES6-1) ou CD122 high (IL-2 / S4B6). Os complexos imunes IL-2 / S4B6 têm alta atividade estimuladora para células NK e células T CD8 + de memória e, portanto, poderiam substituir a IL-2 convencional na imunoterapia contra o câncer . Por outro lado, IL-2 / JES6-1 estimulam células T reguladoras de forma altamente seletiva e podem ser potencialmente úteis para transplantes e no tratamento de doenças autoimunes .

História

De acordo com um livro de imunologia: "IL-2 é particularmente importante historicamente, pois é a primeira citocina tipo I que foi clonada, a primeira citocina tipo I para a qual um componente receptor foi clonado e foi a primeira citocina tipo I de cadeia curta cuja estrutura do receptor foi resolvida. Muitos princípios gerais foram derivados de estudos desta citocina, incluindo o fato de ser a primeira citocina demonstrada a atuar de forma semelhante ao fator de crescimento por meio de receptores específicos de alta afinidade, análogos aos fatores de crescimento que estão sendo estudados por endocrinologistas e bioquímicos ".

Em meados da década de 1960, estudos relataram "atividades" em meios condicionados por leucócitos que promoveram a proliferação de linfócitos . Em meados da década de 1970, foi descoberto que as células T podiam proliferar seletivamente quando células normais da medula óssea humana eram cultivadas em meio condicionado obtido a partir de linfócitos humanos normais estimulados por fitohemaglutinina . O fator chave foi isolado de células de camundongos em cultura em 1979 e de células humanas em cultura em 1980. O gene da IL-2 humana foi clonado em 1982, após intensa competição.

A atividade comercial para levar um medicamento à base de IL-2 ao mercado foi intensa nas décadas de 1980 e 1990. Em 1983, a Cetus Corporation criou uma versão proprietária recombinante de IL-2 (Aldesleukin, mais tarde denominada Proleukin), com a alanina removida de seu terminal N e o resíduo 125 substituído por serina. Mais tarde, a Amgen entrou em campo com sua própria proteína recombinante, mutada e proprietária, e Cetus e Amgen logo estavam competindo cientificamente e nos tribunais; Cetus venceu as batalhas jurídicas e expulsou Amgen do campo. Em 1990, a Cetus obteve a aprovação da aldesleucina em nove países europeus, mas naquele ano a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos se recusou a aprovar o pedido da Cetus para comercializar IL-2. O fracasso levou ao colapso da Cetus e, em 1991, a empresa foi vendida para a Chiron Corporation . Chiron continuou o desenvolvimento de IL-2, que foi finalmente aprovado pelo FDA como Proleukin para carcinoma renal metastático em 1992.

Em 1993, a aldesleucina era a única versão aprovada da IL-2, mas a Roche também estava desenvolvendo uma IL-2 recombinante proprietária, modificada, chamada teceleucina, com uma metionina adicionada em seu terminal N, e a Glaxo estava desenvolvendo uma versão chamada bioleucina, com uma metionina adicionada é N-terminal e o resíduo 125 substituído por alanina. Dezenas de ensaios clínicos foram conduzidos com IL-2 recombinante ou purificado, sozinho, em combinação com outras drogas, ou usando terapias celulares, em que células foram retiradas de pacientes, ativadas com IL-2 e, em seguida, reinfundidas. A Novartis adquiriu a Chiron em 2006 e licenciou o negócio de aldesleukin nos EUA para a Prometheus Laboratories em 2010, antes que os direitos globais da Proleukin fossem subsequentemente adquiridos pela Clinigen em 2018 e 2019.

Referências

links externos