Haploinsuficiência - Haploinsufficiency

Modelo de haploinsuficiência de doenças genéticas dominantes. A + é um alelo normal. A - é um alelo mutante com pouca ou nenhuma função. Na haplosuficiência (a maioria dos genes), um único alelo normal fornece função suficiente, portanto, os indivíduos A + A - são saudáveis. Na haploinsuficiência, um único alelo normal não fornece função suficiente, portanto, os indivíduos A + A - têm um distúrbio genético.

A haploinsuficiência em genética descreve um modelo de ação do gene dominante em organismos diplóides , no qual uma única cópia do alelo de tipo selvagem em um locus em combinação heterozigótica com um alelo variante é insuficiente para produzir o fenótipo de tipo selvagem . A haploinsuficiência pode surgir de uma mutação de perda de função de novo ou hereditária no alelo variante, de forma que ele produza pouco ou nenhum produto gênico (geralmente uma proteína ). Embora o outro alelo padrão ainda produza a quantidade padrão do produto, o produto total é insuficiente para produzir o fenótipo padrão. Este genótipo heterozigoto pode resultar em um fenótipo não ou sub-padrão, deletério e (ou) de doença. A haploinsuficiência é a explicação padrão para alelos deletérios dominantes.

No caso alternativo de haplosuficiência , o alelo de perda de função se comporta como acima, mas o alelo padrão único no genótipo heterozigoto produz produto gênico suficiente para produzir o mesmo fenótipo padrão visto no homozigoto . A haplosuficiência é responsável pela dominância típica do alelo "padrão" sobre alelos variantes, onde a identidade fenotípica dos genótipos heterozigotos e homozigotos para o alelo o define como dominante, versus um fenótipo variante produzido por apenas pelo genótipo homozigoto para o alelo alternativo, que define-o como recessivo.

Mecanismo

A haploinsuficiência pode ocorrer de várias maneiras. Uma mutação no gene pode ter apagado a mensagem de produção. Uma das duas cópias do gene pode estar faltando devido a uma deleção. A mensagem ou proteína produzida pela célula pode ser instável ou degradada pela célula.

Um gene haploinsuficiente é descrito como necessitando que ambos os alelos sejam funcionais para expressar o tipo selvagem. Não se pode descrever uma mutação como haploinsuficiente; em vez disso, pode-se descrever um gene como haploinsuficiente se uma mutação nesse gene causar uma perda de função e se o fenótipo de perda de função for herdado de maneira recessiva em relação ao alelo de tipo selvagem.

A alteração na dosagem do gene, causada pela perda de um alelo funcional, também é chamada de insuficiência alélica. Um exemplo disso é visto no caso da síndrome de Williams , um distúrbio do neurodesenvolvimento causado pela haploinsuficiência de genes em 7q11.23. A haploinsuficiência é causada pela variação do número de cópias (CNV) de 28 genes liderada pela deleção de ~ 1,6 Mb. Esses genes sensíveis à dosagem são vitais para a linguagem humana e a cognição construtiva.

Outro exemplo é a haploinsuficiência da transcriptase reversa da telomerase, que leva à antecipação na disceratose congênita autossômica dominante . É uma doença hereditária rara caracterizada por manifestações cutâneas anormais, que resultam em insuficiência da medula óssea , fibrose pulmonar e um aumento da predisposição ao câncer. Uma mutação nula no motivo D do domínio da transcriptase reversa da proteína telomerase, hTERT, leva a esse fenótipo. Assim, a dosagem de telomerase é importante para manter a proliferação do tecido.

Existe uma variação de haploinsuficiência para mutações no gene PRPF31 , uma causa conhecida de retinite pigmentar autossômica dominante . Existem dois alelos de tipo selvagem desse gene - um alelo de alta expressividade e um alelo de baixa expressividade. Quando o gene mutante é herdado com um alelo de alta expressividade, não há fenótipo da doença. No entanto, se um alelo mutante e um alelo de baixa expressividade são herdados, os níveis de proteína residual caem abaixo do necessário para a função normal e o fenótipo da doença está presente.

A variação do número de cópias (CNV) refere-se às diferenças no número de cópias de uma determinada região do genoma. Isso leva a muitos ou poucos genes sensíveis à dosagem. Os rearranjos genômicos, ou seja, deleções ou duplicações, são causados ​​pelo mecanismo de recombinação homóloga não alélica (NAHR). No caso da Síndrome de Williams, a microdeleção inclui o gene ELN . A hemizigose da elastina é responsável pela estenose aórtica supravalvar , a obstrução da saída de sangue do ventrículo esquerdo para o coração.

Doenças humanas causadas por haploinsuficiência

Esses incluem:

Referências

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