Encefalopatia glicina - Glycine encephalopathy

Encefalopatia glicina (hiperglicinemia não cetótica)
Outros nomes	Hiperglicinemia não cetótica ou NKH
Glicina
Especialidade	Neurologia , genética médica , endocrinologia

Encefalopatia glicina é uma rara autossômica recessiva transtorno de glicina metabolismo. Depois da fenilcetonúria , a encefalopatia da glicina é o segundo distúrbio mais comum do metabolismo dos aminoácidos . A doença é causada por defeitos no sistema de clivagem da glicina , uma enzima responsável pelo catabolismo da glicina. Existem várias formas da doença, com gravidade variável dos sintomas e tempo de início. Os sintomas são de natureza exclusivamente neurológica e, clinicamente, esse distúrbio é caracterizado por níveis anormalmente elevados do aminoácido glicina nos fluidos e tecidos corporais, especialmente no líquido cefalorraquidiano .

A encefalopatia glicina é às vezes referida como "hiperglicinemia não cetótica" (NKH), como uma referência aos achados bioquímicos observados em pacientes com o distúrbio e para distingui-lo dos distúrbios que causam "hiperglicinemia cetótica" (observada na acidemia propiônica e vários outros doenças metabólicas hereditárias). Para evitar confusão, o termo "encefalopatia glicina" é freqüentemente usado, pois este termo descreve com mais precisão os sintomas clínicos da doença.

sinais e sintomas

Normalmente se apresenta como uma encefalopatia grave com convulsões mioclônicas, é rapidamente progressiva e, eventualmente, resulta em parada respiratória. A avaliação padrão para erros inatos do metabolismo e outras causas dessa apresentação não revela qualquer anormalidade (sem acidose, sem hipoglicemia ou hiperamonemia e nenhum outro órgão afetado). Soluços pronunciados e sustentados em um bebê com encefalopatia foram descritos como uma observação típica na hiperglicinemia não cetótica.

Genética

A encefalopatia glicina (hiperglicinemia não cetótica) tem um padrão de herança autossômico recessivo.

A encefalopatia glicina tem uma incidência estimada de 1 em 60.000, tornando-se o segundo distúrbio mais comum do metabolismo de aminoácidos , depois da fenilcetonúria . É causada por um defeito no sistema de clivagem da glicina (GCS), que é composto por quatro subunidades de proteínas. Cada uma dessas quatro subunidades é codificada por um gene separado . Defeitos em três desses quatro genes foram associados à encefalopatia da glicina.

Há uma quarta unidade no complexo, a diidrolipoamida desidrogenase ou GCSL . No entanto, até o momento, não houve mutações no GCSL associadas à encefalopatia glicina.

Uma pequena porcentagem de indivíduos afetados não tem mutações detectáveis ​​em nenhum dos três genes (listados acima) que são tipicamente associados à doença. No entanto, eles ainda mostram atividade enzimática de clivagem de glicina defeituosa. Pensa-se que esses pacientes podem ter mutações nos genes que codificam um dos cofatores associados ao complexo GCS.

Defeitos nas proteínas GCS podem impedir que o complexo funcione adequadamente ou podem impedir que o complexo GCS se forme inteiramente. Quando o complexo é incapaz de metabolizar a glicina adequadamente, isso faz com que o excesso de glicina atinja níveis tóxicos nos órgãos e tecidos do corpo. Danos causados ​​por níveis elevados de glicina no cérebro e no líquido cefalorraquidiano são responsáveis ​​pelas convulsões características, dificuldades respiratórias, distúrbios do movimento e deficiência intelectual .

Este distúrbio é herdado em um padrão autossômico recessivo . O termo "autossômico" significa que o gene associado ao distúrbio está localizado em um autossomo . Em um padrão de herança autossômica recessiva, duas cópias defeituosas do gene (uma herdada de cada pai) são necessárias para que uma criança nasça com o distúrbio. Portanto, cada pai de um indivíduo com transtorno autossômico recessivo tem pelo menos uma cópia defeituosa do gene. Com transtornos autossômicos recessivos, os indivíduos com apenas uma cópia de um gene defeituoso ( heterozigotos ) são considerados " portadores " do transtorno. Os portadores geralmente não apresentam sinais ou sintomas da doença.

Fisiopatologia

A glicina é o aminoácido mais simples, sem estereoisômeros . Pode atuar como um neurotransmissor no cérebro, atuar como um inibidor na medula espinhal e no tronco encefálico, enquanto tem efeitos excitatórios no córtex cerebral. A glicina é metabolizada em produtos finais de amônia e dióxido de carbono por meio do sistema de clivagem da glicina (GCS), um complexo enzimático formado por quatro subunidades de proteínas. Defeitos nessas subunidades podem causar encefalopatia glicina, embora algumas causas da doença ainda sejam desconhecidas. Normalmente, o GCS mostra sua maior atividade enzimática no fígado, cérebro e tecido placentário. Uma de suas principais funções é manter os níveis normais de glicina no cérebro. Defeitos na GCS causam um aumento na concentração de glicina no plasma sanguíneo e líquido cefalorraquidiano . A fisiopatologia exata do distúrbio não é conhecida, mas considera-se provável que o acúmulo de glicina no cérebro seja responsável pelos sintomas.

Todas as formas de encefalopatia glicina apresentam níveis elevados de glicina no plasma, bem como no líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de glicina no LCR dos pacientes afetados são tipicamente mais acentuadamente elevadas do que no plasma, levando a uma elevação correspondente na proporção das concentrações de glicina no fluido espinhal cerebral em relação ao plasma. Essa proporção também pode ser ligeiramente elevada em pacientes que recebem ácido valpróico .

A encefalopatia glicina (hiperglicinemia não cetótica ou NKH) não deve ser confundida com outros distúrbios metabólicos que podem produzir níveis elevados de glicina. Por exemplo, certas 'acidúrias orgânicas' herdadas (também conhecidas como ' acidemias orgânicas ') podem produzir glicina elevada no plasma e na urina, embora esses distúrbios não sejam causados ​​por defeitos no sistema de clivagem da glicina e não sejam tipicamente acompanhados por aumentos correspondentes de glicina no líquido cefalorraquidiano (LCR). A encefalopatia glicina é única no fato de que os níveis de glicina são desproporcionalmente elevados no LCR (além de elevações no sangue e na urina), enquanto os níveis de glicina no LCR são normais ou quase normais em pacientes com acidúrias orgânicas hereditárias.

Metabolismo da glicina

A glicina é metabolizada nas células do corpo em produtos finais de dióxido de carbono e amônia . O sistema de clivagem da glicina , responsável pelo metabolismo da glicina na mitocôndria, é composto por quatro subunidades proteicas, a proteína P, a proteína H, a proteína T e a proteína L.

Diagnóstico

Classificação

Existem várias formas diferentes de encefalopatia glicina, que podem ser distinguidas pela idade de início, bem como pelos tipos e gravidade dos sintomas. Todas as formas de encefalopatia glicina apresentam apenas sintomas neurológicos, incluindo deficiência intelectual ( pontuações de QI abaixo de 20 são comuns), hipotonia , crises de apnéia e malformações cerebrais.

Com a apresentação clássica ou neonatal da encefalopatia glicina, o bebê nasce após uma gravidez normal, mas apresenta letargia , hipotonia , convulsões apnéicas e espasmos mioclônicos , que podem progredir para apnéia exigindo ventilação artificial e, frequentemente, morte. Os pacientes com apnéia podem recuperar a respiração espontânea na segunda à terceira semana de vida. Após a recuperação do episódio inicial, os pacientes apresentam convulsões intratáveis ​​e deficiência intelectual profunda, permanecendo atrasados ​​no desenvolvimento. Algumas mães comentam retrospectivamente que notaram episódios de "soluços" rítmicos fetais durante a gravidez, provavelmente refletindo episódios convulsivos no útero. Pacientes com a forma infantil de encefalopatia glicina não apresentam letargia e coma no período neonatal, mas costumam ter história de hipotonia. Eles costumam ter convulsões, que podem variar em gravidade e capacidade de resposta ao tratamento, e normalmente apresentam atraso no desenvolvimento. A encefalopatia glicina também pode se apresentar como uma forma mais branda com convulsões episódicas, ataxia , distúrbios do movimento e paralisia do olhar durante a doença febril . Esses pacientes também apresentam atraso no desenvolvimento, em vários graus. Na forma de início tardio, os pacientes geralmente apresentam função intelectual normal, mas apresentam diplegia espástica e atrofia óptica . A forma leve do distúrbio corresponde a uma redução acentuada da atividade GCS, mas não totalmente ausente.

A hiperglicinemia neonatal transitória foi descrita em um número muito pequeno de casos. Inicialmente, esses pacientes apresentam os mesmos sintomas e resultados laboratoriais que são vistos na apresentação clássica. No entanto, os níveis de glicina no plasma e no líquido cefalorraquidiano normalmente se normalizam em oito semanas e, em cinco dos seis casos, não foram detectados problemas neurológicos em tempos de acompanhamento de até treze anos. Um único paciente apresentou retardo severo aos nove meses. A causa suspeita de hiperglicinemia neonatal transitória é atribuída à baixa atividade do sistema de clivagem da glicina no cérebro imaturo e no fígado do recém-nascido.

Tratamento

Foi demonstrado que um tratamento de benzoato de sódio , que se liga à glicina e forma hipurato , e dextrometorfano , que inibe fracamente os receptores de N-metil-D-aspartato sobre os quais a glicina atua, melhora os resultados em casos selecionados em que o distúrbio está presente na forma atenuada .

Prognóstico

O prognóstico é muito ruim. Dois estudos relataram idade típica de mortes na primeira infância, com o primeiro relatando uma idade média de morte de 2,6 para meninos e menos de 1 mês para meninas.

Pesquisar

A resposta ao tratamento é variável e o resultado funcional a longo prazo é desconhecido. Para fornecer uma base para melhorar a compreensão da epidemiologia, correlação genótipo / fenótipo e resultado dessas doenças, seu impacto na qualidade de vida dos pacientes, e para avaliar estratégias diagnósticas e terapêuticas, um registro de pacientes foi estabelecido pelo Grupo de Trabalho Internacional não comercial em Distúrbios Relacionados a Neurotransmissores (iNTD).

Veja também

• Lista de distúrbios do metabolismo de aminoácidos
• erros inatos do metabolismo

Referências

links externos