CD36 - CD36
CD36 ( cluster de diferenciação 36), também conhecido como glicoproteína plaquetária 4 , translocase de ácido graxo ( FAT ), receptor eliminador de classe B membro 3 ( SCARB3 ) e glicoproteínas 88 ( GP88 ), IIIb ( GPIIIB ) ou IV ( GPIV ) é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene CD36 . O antígeno CD36 é uma proteína de membrana integral encontrada na superfície de muitos tipos de células em animais vertebrados. Importa ácidos gordos dentro das células e é um membro da classe B scavenger receptor da família de células proteínas de superfície. O CD36 se liga a muitos ligantes, incluindo colágeno , trombospondina , eritrócitos parasitados com Plasmodium falciparum , lipoproteína de baixa densidade oxidada , lipoproteínas nativas , fosfolipídeos oxidados e ácidos graxos de cadeia longa .
O trabalho em roedores geneticamente modificados sugere um papel para o CD36 no metabolismo dos ácidos graxos , doenças cardíacas , sabor e processamento da gordura alimentar no intestino . Pode estar envolvido na intolerância à glicose, aterosclerose , hipertensão arterial , diabetes , cardiomiopatia , doença de Alzheimer e vários cânceres , principalmente de origem epitelial ( mama , próstata , ovário e cólon ) e também para carcinoma hepático e gliomas .
Estrutura
Primário
Em humanos , ratos e camundongos , o CD36 consiste em 472 aminoácidos com um peso molecular previsto de aproximadamente 53.000 Da . No entanto, o CD36 é amplamente glicosilado e tem um peso molecular aparente de 88.000 Da conforme determinado por eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida .
Terciário
Usando a análise de Kyte-Doolittle, a sequência de aminoácidos de CD36 prevê uma região hidrofóbica perto de cada extremidade da proteína grande o suficiente para abranger as membranas celulares . Com base nesta noção e na observação de que o CD36 é encontrado na superfície das células, acredita-se que o CD36 tenha uma estrutura "semelhante a um grampo de cabelo" com hélices α nos terminais C e N projetando-se através da membrana e uma alça extracelular maior (Figura 1). Esta topologia é suportada por experimentos de transfecção em células cultivadas usando mutantes de deleção de CD36.
Com base na estrutura cristalina do SCARB2 homólogo , um modelo do domínio extracelular de CD36 foi produzido. Como SCARB2, CD36 é proposto para conter um núcleo de barril β antiparalelo com muitas hélices α curtas adornando-o. Prevê-se que a estrutura contenha um túnel de transporte hidrofóbico. As ligações dissulfeto entre 4 dos 6 resíduos de cisteína na alça extracelular são necessárias para o processamento intracelular eficiente e transporte de CD36 para a membrana plasmática . Não está claro que papel essas ligações desempenham na função da proteína CD36 madura na superfície da célula.
Modificação pós-tradução
Além da glicosilação, modificações pós-tradução adicionais foram relatadas para CD36. O CD36 é modificado com 4 cadeias palmitoil , 2 em cada um dos dois domínios intracelulares. A função dessas modificações lipídicas é atualmente desconhecida, mas elas provavelmente promovem a associação de CD36 com a membrana e, possivelmente, jangadas lipídicas que parecem ser importantes para algumas funções de CD36. O CD36 também pode ser fosforilado em Y62, T92, T323, ubiquitinado em K56, K469, K472 e acetilado em K52, K56, K166, K231, K394, K398, K403.
Interações proteína-proteína
Na ausência de ligante, o CD36 ligado à membrana existe principalmente em um estado monomérico. No entanto, a exposição ao ligante da trombospondina causa a dimerização do CD36. Esta dimerização foi proposta para desempenhar um papel importante na transdução de sinal de CD36 .
Genética
Em humanos, o gene está localizado no braço longo do cromossomo 7 na banda 11.2 (7q11.2) e é codificado por 15 exons que se estendem por mais de 32 quilobases . Ambas as regiões não traduzidas 5 'e 3' contêm íntrons : o 5 'com dois e o 3' um. Os exons 1, 2 e os primeiros 89 nucleotídeos do exon 3 e também do exon 15 não são codificantes. Exon 3 contém codifica os domínios N-terminal citoplasmático e transmembranar. As regiões citoplasmáticas e transmembranares do terminal C são codificadas pelo exão 14. O domínio extracelular é codificado pelos 11 exões centrais. O splicing alternativo das regiões não traduzidas dá origem a pelo menos duas espécies de mRNA .
O local de iniciação da transcrição do gene CD36 foi mapeado para 289 nucleotídeos a montante do códon de início da tradução e uma caixa TATÁ e várias regiões regulatórias cis putativas situam-se mais 5 '. Um sítio de ligação para fatores PEBP2 / CBF foi identificado entre -158 e -90 e a interrupção deste sítio reduz a expressão. O gene é o controlo transcricional do nuclear do receptor PPAR / RXR heterodímero ( Peroxisome proliferator-activated receptor - receptor de retinóide X ) e a expressão do gene pode ser até regulada utilizando sintético e ligandos naturais para o PPAR e RXR, incluindo a tiazolidinodiona classe de anti-diabética drogas e o metabólito da vitamina A ácido 9-cis- retinóico, respectivamente.
Distribuição de tecido
O CD36 é encontrado em plaquetas , eritrócitos , monócitos , adipócitos diferenciados , músculo esquelético, células epiteliais mamárias , células do baço e algumas células endoteliais microdérmicas da pele .
Função
A própria proteína pertence à família de receptores sequestradores de classe B , que inclui receptores para captação seletiva de éster de colesterol, receptores sequestradores de classe B tipo I (SR-BI) e proteína de membrana integral lisossomal II (LIMP-II).
O CD36 interage com vários ligantes, incluindo colágeno tipos I e IV, trombospondina , eritrócitos parasitados com Plasmodium falciparum , proteína aglutinante de plaquetas p37, lipoproteína oxidada de baixa densidade e ácidos graxos de cadeia longa .
Nos macrófagos, o CD36 faz parte de um receptor não opsônico (o complexo receptor CD36 / alfa-v beta-3 ) e está envolvido na fagocitose .
O CD36 também foi implicado na hemostasia , trombose , malária , inflamação , metabolismo lipídico e aterogênese .
Ao se ligar a um ligante, a proteína e o ligante são internalizados. Esta internalização é independente da macropinocitose e ocorre por um mecanismo dependente da actina que requer a ativação das quinases da família Src, JNK e GTPases da família Rho. Ao contrário da macropinocitose, este processo não é afetado por inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase ou troca Na + / H + .
Também foi demonstrado que os ligantes de CD36 promovem a inflamação estéril por meio da montagem de um heterodímero 4 e 6 do tipo Toll .
Recentemente, o CD36 foi associado ao fluxo de cálcio operado por armazenamento, ativação da fosfolipase A 2 e produção de prostaglandina E 2
A função de CD36 na captação e sinalização de ácidos graxos de cadeia longa pode ser irreversivelmente inibida pelo oleato de sulfo-N-succinimidil (SSO), que se liga à lisina 164 dentro de uma bolsa hidrofóbica compartilhada por vários ligantes de CD36, por exemplo, ácido graxo e oxLDL. Pesquisas recentes concluíram que o CD36 está envolvido na transdução do gosto da gordura (olegustus).
Significado clínico
Malária
As infecções pelo parasita da malária humana Plasmodium falciparum são caracterizadas pelo sequestro de eritrócitos infectados com formas maduras do parasita e o CD36 demonstrou ser o principal receptor de sequestro nas células endoteliais microvasculares . Os eritrócitos parasitados aderem ao endotélio no estágio de trofozoíta / esquizontes simultaneamente com o aparecimento do produto do gene var (proteína 1 da membrana do eritrócito) na superfície do eritrócito. O aparecimento da proteína 1 da membrana do eritrócito Plasmodium falciparum (PfEMP1) na superfície do eritrócito é um fenômeno dependente da temperatura que se deve ao aumento do tráfego de proteínas para a superfície do eritrócito na temperatura elevada. O PfEMP1 pode se ligar a outros receptores endoteliais - trombospondina (TSP) e molécula de adesão intercelular 1 ( ICAM-1 ) - além do CD36 - e outros genes além do PfEMP1 também se ligam ao CD36: proteína ligada à citoaderência (clag) e sequestrina . O sítio de ligação de PfEMP1 em CD36 é conhecido por estar localizado no exon 5.
O CD36 na superfície das plaquetas demonstrou estar envolvido na adesão, mas também ocorre adesão direta ao endotélio pelos eritrócitos infectados. Foi demonstrado que a autoagregação de eritrócitos infectados pelas plaquetas está correlacionada com a malária grave e, em particular, a malária cerebral, e os anticorpos antiplaquetários podem oferecer alguma proteção.
Várias linhas de evidência sugerem que as mutações no CD36 são protetoras contra a malária: mutações nos promotores e nos íntrons e no exon 5 reduzem o risco de malária grave. Estudos de diversidade de genes sugerem que houve seleção positiva neste gene, provavelmente devido à pressão de seleção da malária. Relatórios divergentes também são conhecidos, sugerindo que o CD36 não é o único determinante da malária grave. Além disso, um papel para o CD36 foi encontrado na depuração de gametócitos (estágios I e II).
CD36 demonstrou ter um papel na resposta imune inata à malária em modelos de camundongos. Em comparação com os camundongos do tipo selvagem, os camundongos CD36 (- / -), a resposta de indução de citocinas e a eliminação do parasita foram prejudicadas. Parasitemias de pico anteriores, densidades parasitárias mais altas e mortalidade mais alta foram observadas. Pensa-se que o CD36 está envolvido na ativação da MAPK induzida pelo Plasmodium falciparum glicofosfatidilinositol (PfGPI) e na secreção de citocinas pró-inflamatórias. Quando os macrófagos foram expostos a PfGPI, as proteínas ERK1 / 2, JNK, p38 e c-Jun tornaram-se fosforiladas. Todas essas proteínas estão envolvidas como mensageiros secundários na resposta imune. Essas respostas foram atenuadas nos camundongos CD36 (- / -). Também no CD36 (- / -) os macrófagos secretaram significativamente menos TNF-alfa na exposição a PfGPI. O trabalho está em andamento para determinar como exatamente essas respostas fornecem proteção contra a malária.
Deficiência de CD36 e trombocitopenia aloimune
O CD36 também é conhecido como glicoproteína IV (gpIV) ou glicoproteína IIIb (gpIIIb) nas plaquetas e dá origem ao antígeno Naka . O fenótipo nulo Naka é encontrado em 0,3% dos caucasianos e parece ser assintomático. O fenótipo nulo é mais comum em populações africanas (2,5%), japonesas e outras asiáticas (5-11%).
As mutações no gene CD36 humano foram identificadas pela primeira vez em um paciente que, apesar de múltiplas transfusões de plaquetas , continuou a apresentar baixos níveis de plaquetas. Essa condição é conhecida como refratariedade à transfusão de plaquetas. Estudos subsequentes mostraram que o CD36 é encontrado na superfície das plaquetas. Este antígeno é reconhecido pelos anticorpos monoclonais (MAbs) OKM5 e OKM8. É ligado pela proteína sequestrina do Plasmodium falciparum .
Dependendo da natureza da mutação no códon 90, o CD36 pode estar ausente tanto nas plaquetas quanto nos monócitos (tipo 1) ou apenas nas plaquetas (tipo 2). O tipo 2 foi dividido em dois subtipos - a e b. A deficiência restrita apenas às plaquetas é conhecida como tipo 2a; se o CD36 também estiver ausente dos eritoblastos, o fenótipo é classificado como tipo 2b. A base molecular é conhecida para alguns casos: T1264G em quenianos e gambianos ; C478T (50%), deleção 539 de AC e inserção 1159 de um A, deleção 1438-1449 e uma deleção GAG 839-841 combinada e inserção de AAAAC em japonês.
Em um estudo com 827 voluntários japoneses aparentemente saudáveis, deficiências do tipo I e II foram encontradas em 8 (1,0%) e 48 (5,8%), respectivamente. Em 1127 doadores de sangue franceses saudáveis (quase todos europeus brancos), nenhuma deficiência de CD36 foi encontrada. Num segundo grupo, apenas 1 dos 301 indivíduos de teste brancos foi considerado deficiente em CD36. 16 dos 206 africanos negros subsaarianos e 1 dos 148 caribenhos negros eram CD36 -ve. Três das 13 pessoas CD36 -ve examinadas tinham anticorpos anti-CD36. Em um grupo de 250 doadores de sangue americanos negros, 6 (2,4%) foram considerados negativos para o antígeno Naka.
A deficiência de CD36 pode ser uma causa de púrpura pós-transfusão .
Pressão sanguínea
A expressão de CD36 nos rins abaixo do normal foi considerada um fator de risco genético para hipertensão (pressão alta).
Absorção de ácido graxo
Foi observada uma associação com a captação miocárdica de ácidos graxos em humanos. Os dados sugerem uma ligação entre cardiomiopatia hipertrófica e CD36, mas isso precisa ser confirmado.
Tuberculose
A triagem de RNAi em um modelo de Drosophila revelou que um membro da família CD36 é necessário para a fagocitose do Mycobacterium tuberculosis em fagossomas de macrófagos.
Toxoplasmose
As cepas avirulentas de Toxoplasma gondii ligam-se ao CD36, mas os parasitas virulentos não conseguem engajar o CD36. Em camundongos, o CD36 é necessário para a tolerância à doença, mas não para o desenvolvimento de imunidade ou resistência.
Obesidade
A associação do CD36 com a capacidade de saborear gorduras tornou-o um alvo para vários estudos sobre obesidade e alteração do sabor de lipídios . A expressão do mRNA de CD36 foi encontrada reduzida em células gustativas (TBC) de ratos da areia obesos ( P. obesus ) em comparação com controles magros, implicando uma associação entre CD36 e obesidade. Embora os níveis reais de proteína CD36 não tenham sido diferentes entre as células de ratos obesos e controle, Abdoul-Azize et al. levantaram a hipótese de que a distribuição física de CD36 poderia diferir em células de ratos obesos. Mudanças na mediação do cálcio foram associadas ao CD36 e também à obesidade. Células gustativas (mais especificamente, células das papilas circunvaladas ) contendo CD36 que foram isoladas de camundongos obesos exibiram um aumento significativamente menor no cálcio após a estimulação de ácido graxo quando comparadas com camundongos de controle: a regulação do cálcio associada ao CD36 é prejudicada quando os camundongos são feitos para ser obesos (mas não em ratos de peso normal), e este poderia ser um mecanismo que contribui para mudanças de comportamento em ratos obesos, como diminuição da sensibilidade ao sabor de lipídios e diminuição da atração por gorduras.
Também houve alguma investigação sobre o CD36 humano. Um estudo examinou a detecção oral de gordura em indivíduos obesos com bases genéticas para alta, média e baixa expressão do receptor CD36. Os indivíduos com alta expressão de CD36 foram oito vezes mais sensíveis a certas gorduras ( ácido oleico e trioleína ) do que os indivíduos com baixa expressão de CD36. Aqueles indivíduos com uma quantidade intermediária de expressão de CD36 eram sensíveis à gordura em um nível entre os grupos alto e baixo. Este estudo demonstra que há uma relação significativa entre a sensibilidade à gordura oral e a quantidade de expressão do receptor CD36, mas uma investigação mais aprofundada sobre o CD36 pode ser útil para aprender mais sobre a degustação de lipídios no contexto da obesidade, já que o CD36 pode ser um alvo para terapias em o futuro.
Estabelecimento de senescência celular
A regulação positiva de CD36 pode contribuir para a remodelação da membrana durante a senescência. Em resposta a vários estímulos indutores de senescência, o CD36 estimula a produção de citocinas e quimiocinas inflamatórias dependentes de NF-κB , um fenômeno conhecido como fenótipo secretor associado à senescência (SASP) . A produção dessa molécula secretora leva ao início de um destino abrangente de células senescentes.
Câncer
O CD36 desempenha um papel na regulação da angiogênese , que pode ser uma estratégia terapêutica para controlar a disseminação do câncer. Alguns dados de estudos in vitro e em animais sugeriram que a absorção de ácidos graxos por meio de CD36 pode promover a migração e proliferação de células cancerosas no carcinoma hepatocelular, glioblastoma e, potencialmente, outros cânceres; havia dados limitados de estudos observacionais em pessoas que o CD36 baixo pode se correlacionar com um resultado ligeiramente melhor no glioblastoma.
Interações
CD36 demonstrou interagir com FYN .
Proteínas relacionadas
| Família CD36 | |||||||||
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 Estrutura do Limp-II. PDB entrada 4f7b
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | CD36 | ||||||||
| Pfam | PF01130 | ||||||||
| InterPro | IPR002159 | ||||||||
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Outros receptores eliminadores humanos relacionados ao CD36 são as proteínas SCARB1 e SCARB2 .
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L, Yang X, Wang J (maio de 2020). "Alvos terapêuticos potenciais para inflamação associada à hemorragia intracerebral: uma atualização" . J Cereb Blood Flow Metab . 40 (9): 1752–1768. doi : 10.1177 / 0271678X20923551 . PMC 7446569 . PMID 32423330 .
- Febbraio M, Silverstein RL (2007). "CD36: implicações nas doenças cardiovasculares" . The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 39 (11): 2012–30. doi : 10.1016 / j.biocel.2007.03.012 . PMC 2034445 . PMID 17466567 .
- Abumrad NA, Ajmal M, Pothakos K, Robinson JK (setembro de 2005). "Expressão de CD36 e função cerebral: a deficiência de CD36 afeta a capacidade de aprendizagem?". Prostaglandinas e outros mediadores lipídicos . 77 (1–4): 77–83. doi : 10.1016 / j.prostaglandins.2004.09.012 . PMID 16099393 .
links externos
- Localização do genoma humano CD36 e página de detalhes do gene CD36 no navegador do genoma UCSC .
- Biello D (02/11/2005). "Receptor de sabor potencial para identificação de gordura" . Americano científico. Arquivado do original em 26/09/2007 . Página visitada em 2008-08-05 .