Miopatia Centronuclear - Centronuclear myopathy
| Miopatia centronuclear | |
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| Outros nomes | CNM |
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| Biópsia muscular do quadríceps feita aos 3 meses de idade de uma menina com miopatia centronuclear ligada ao X ("miotubular") devido a uma mutação no gene da miotubularina (MTM1) e inativação do X extremamente distorcida ( coloração H&E , seção transversal). Observe a variabilidade marcada no tamanho da fibra, aumento moderado no tecido conjuntivo e numerosos núcleos centrais. | |
| Especialidade |
Neurologia 
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Miopatias centronucleares (MNC) são um grupo de miopatias congênitas em que os núcleos das células estão anormalmente localizados no centro das células musculares, em vez de sua localização normal na periferia.
Os sintomas da CNM incluem hipotonia grave , hipóxia que requer assistência respiratória e escafocefalia . Entre as miopatias centronucleares, a forma de miopatia miotubular ligada ao X geralmente se apresenta ao nascimento e, portanto, é considerada uma miopatia congênita . No entanto, algumas miopatias centronucleares podem se manifestar mais tarde na vida.
Apresentação
Tal como acontece com outras miopatias , as manifestações clínicas de MTM / CNM são mais notavelmente fraqueza muscular e deficiências associadas. As formas congênitas costumam se apresentar com baixo tônus muscular neonatal , fraqueza severa, marcos de desenvolvimento atrasados (particularmente marcos motores grosseiros , como controle da cabeça, engatinhar e andar) e complicações pulmonares (presumivelmente devido à fraqueza dos músculos responsáveis pela respiração). Enquanto alguns pacientes com miopatias centronucleares permanecem ambulatoriais durante toda a vida adulta, outros podem nunca engatinhar ou andar e podem precisar do uso de cadeira de rodas para mobilidade. Existe uma variabilidade substancial no grau de comprometimento funcional entre as várias miopatias centronucleares. Embora essa condição afete apenas os músculos voluntários, várias crianças sofreram parada cardíaca, possivelmente devido ao estresse adicional colocado no coração.
Outras características observadas foram palato arqueado alto, dedos longos, tórax em forma de sino e face longa. A miopatia miotubular afeta apenas os músculos e não afeta a inteligência de nenhuma forma.
A miopatia miotubular ligada ao X era tradicionalmente uma condição fatal na infância, com expectativa de vida de geralmente menos de dois anos. Parece haver uma variabilidade substancial na gravidade clínica para diferentes anormalidades genéticas no mesmo gene MTM1. Além disso, os casos publicados mostram diferenças significativas na gravidade clínica entre parentes com a mesma anormalidade genética no gene MTM1. A maioria das mutações truncadas de MTM1 causa um fenótipo letal grave e precoce , enquanto algumas mutações missense estão associadas a formas mais brandas e sobrevida prolongada (até 54 anos).
As miopatias centronucleares geralmente têm uma apresentação mais leve e um prognóstico melhor. Recentemente, pesquisadores descobriram mutações no gene dynamin 2 (DNM2 no cromossomo 19 , no local 19p13.2), responsável pela forma autossômica dominante da miopatia centronuclear. Esta condição é agora conhecida como miopatia centronuclear de dinamina 2 (abreviado como DNM2-CNM). A pesquisa indicou que os pacientes com DNM2-CNM têm uma fraqueza muscular lentamente progressiva, geralmente começando na adolescência ou no início da idade adulta, com uma faixa etária de 12 a 74 anos.
Genético
A anormalidade genética associada à forma ligada ao X da miopatia miotubular (XLMTM) foi localizada pela primeira vez em 1990 no cromossomo X no local Xq28. O MTM1 codifica a proteína miotubularina , uma fosfatase lipídica altamente conservada envolvida no transporte, tráfego e sinalização celular. Aproximadamente 80% dos homens com miopatia miotubular diagnosticada por biópsia muscular apresentam mutações em MTM1, e cerca de 7% dessas mutações são deleções genéticas .
Miopatias centronucleares em que a anormalidade genética NÃO está ligada ao sexo (por exemplo, não localizada no cromossomo X) são consideradas autossômicas. As anormalidades autossômicas podem ser dominantes ou recessivas e são freqüentemente referidas como AD para " autossômico dominante " ou AR para " autossômico recessivo ").
Muitos pesquisadores usam o termo "miopatia miotubular" (MTM) apenas para os casos em que o teste genético deu positivo para anormalidades ( mutações genéticas ) no gene MTM1 no cromossomo X. Casos com aparência centronuclear (núcleo no centro) na biópsia muscular, mas um teste genético normal para MTM1 seriam referidos como miopatia centronuclear até que um sítio genético específico seja identificado para fornecer uma subclassificação mais detalhada.
As combinações possíveis de herança de miopatia miotubular são as seguintes:
| Herança | OMIM | Gene (s) | Descrição |
|---|---|---|---|
| Recessivo ligado ao X | 310400 | MTM1 ( miopatia miotubular ligada ao X ) | A forma ligada ao X de MTM / CNM é o tipo mais comumente diagnosticado. Quase todos os casos de MTM ligado ao X ocorrem em homens. |
| Autossômica recessiva | 255200 | BIN1 , RYR1 , TTN | Uma anomalia "recessiva" só causará doença se ambas as cópias do gene forem anormais. |
| Dominante autossômico | 160150 | DNM2 ( MYF6 e MTMR14 menos comuns) | Uma anormalidade "dominante" exercerá sua influência anormal (por exemplo, causando uma doença ou condição médica), independentemente de a outra cópia do gene ser normal ou não. Dentro das miopatias centronucleares, os pesquisadores identificaram uma forma autossômica dominante em um gene chamado dinamina 2 (DNM2) no cromossomo 19 , e esta condição particular é agora conhecida como miopatia centronuclear da dinamina 2 (DNM2-CNM). |
Casos esporádicos também foram relatados onde não há história familiar anterior (esses casos são provavelmente devido a uma nova mutação que não estava presente em nenhum dos pais).
Patologia
No exame do material de biópsia muscular , o material nuclear está localizado predominantemente no centro das células musculares e é descrito como tendo qualquer aparência "miotubular" ou "centronuclear". Em termos de descrição da própria biópsia muscular, "miotubular" ou "centronuclear" são quase sinônimos, e ambos os termos apontam para a aparência celular semelhante entre MTM e CNM. Assim, patologistas e médicos que tratam usam esses termos quase indistintamente, embora pesquisadores e os médicos estão cada vez mais distinguindo entre essas frases.
Em geral, uma miopatia clínica e uma biópsia muscular mostrando uma aparência centronuclear (núcleo no centro da célula muscular) indicariam uma miopatia centronuclear (MNC). O MNC mais comumente diagnosticado é a miopatia miotubular (MTM). No entanto, a análise de biópsia muscular por si só não consegue distinguir com segurança a miopatia miotubular de outras formas de miopatias centronucleares e, portanto, o teste genético é necessário. A investigação diagnóstica costuma ser coordenada por um neurologista responsável pelo tratamento . Nos Estados Unidos, o atendimento é geralmente coordenado por clínicas afiliadas à Muscular Dystrophy Association .
Diagnóstico
Teste de eletrodiagnóstico
Os testes de eletrodiagnóstico (também chamados de eletrofisiológicos) incluem estudos de condução nervosa, que envolvem a estimulação de um motor periférico ou nervo sensorial e o registro da resposta, e eletromiografia de agulha , onde uma agulha fina ou eletrodo semelhante a um pino é inserido no tecido muscular para procurar atividade elétrica anormal .
O teste de eletrodiagnóstico pode ajudar a distinguir miopatias de neuropatias, o que pode ajudar a determinar o curso de exames complementares. A maioria das anormalidades eletrodiagnósticas observadas nas miopatias também são observadas nas neuropatias (distúrbios nervosos). As anormalidades eletrodiagnósticas comuns a miopatias e neuropatias incluem; atividade espontânea anormal (por exemplo, fibrilações, ondas agudas positivas, etc.) em EMG de agulha e pequenas amplitudes das respostas motoras potencial de ação muscular composta, ou CMAP durante estudos de condução nervosa. Muitas neuropatias, no entanto, causam anormalidades nos estudos dos nervos sensoriais, enquanto as miopatias envolvem apenas o músculo, com nervos sensoriais normais. O fator mais importante que distingue uma miopatia de uma neuropatia na EMG de agulha é a análise cuidadosa do tamanho, formato e padrão de recrutamento do potencial de ação da unidade motora (MUAP). Há uma sobreposição substancial entre os achados do eletrodiagnóstico e os vários tipos de miopatia. Assim, o teste de eletrodiagnóstico pode ajudar a distinguir neuropatia de miopatia, mas não é eficaz em distinguir qual miopatia específica está presente, aqui a biópsia muscular e talvez testes genéticos subsequentes são necessários.
Tratamento
Atualmente não há cura para as miopatias miotubulares ou centronucleares. O tratamento geralmente se concentra em tentar maximizar as habilidades funcionais e minimizar as complicações médicas, além do envolvimento de médicos especializados em Medicina Física e Reabilitação e de fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais.
O tratamento médico geralmente envolve esforços para prevenir complicações pulmonares , uma vez que as infecções pulmonares podem ser fatais em pacientes sem a força muscular necessária para limpar as secreções por meio da tosse. Dispositivos médicos para auxiliar na tosse ajudam os pacientes a manter as vias aéreas desobstruídas, evitando tampões de mucosa e evitando a necessidade de tubos de traqueostomia .
O monitoramento da escoliose também é importante, uma vez que a fraqueza dos músculos do tronco pode levar a desvios no alinhamento da coluna vertebral, com conseqüente comprometimento da função respiratória. Muitos pacientes com miopatias congênitas podem eventualmente requerer tratamento cirúrgico da escoliose.
Epidemiologia
A incidência geral de miopatia miotubular é de 1 em 50.000 nascidos vivos do sexo masculino. A incidência de outras miopatias centronucleares é extremamente rara, havendo apenas dezenove famílias identificadas com MNC em todo o mundo. Os sintomas atualmente variam desde a maioria que só precisa andar com ajudas, de uma bengala a um andador, até a dependência total de aparelhos de mobilidade física, como cadeiras de rodas e ajudas de pé, mas esta última variedade é tão rara que apenas dois casos são conhecidos para a "comunidade" CNM. Aproximadamente 80% dos homens com diagnóstico de miopatia miotubular por biópsia muscular terão uma mutação em MTM1 identificável por análise de sequência genética.
Muitos pacientes com miopatia miotubular morrem na infância antes de receberem um diagnóstico formal . Quando possível, a biópsia muscular e o teste genético ainda podem ser úteis mesmo após uma morte neonatal, uma vez que as informações diagnósticas podem auxiliar no planejamento familiar e aconselhamento genético , bem como auxiliar no diagnóstico preciso de quaisquer parentes que também possam ter a mesma anormalidade genética.
História
Em 1966, o Dr. Spiro (um neurologista da cidade de Nova York) publicou um relatório médico de um menino com miopatia , que após biópsia muscular , mostrou que os núcleos das células musculares estavam localizados no centro das células musculares, em vez de seu normal localização da periferia. A aparência nuclear o lembrava da aparência do núcleo no centro durante o estágio “miotubular” do desenvolvimento embrionário . Assim, ele cunhou o termo "miopatia miotubular". Spiro especulou que o desenvolvimento muscular embrionário que ele vira no menino era devido à parada do crescimento durante a fase miotubular, causando a miopatia.
Mais de três décadas depois, não é totalmente compreendido se esta teoria sobre o desenvolvimento muscular embrionário interrompido (ou retardado) está correta. Algumas pesquisas sugerem que esta teoria pode ser aceitável para miopatia miotubular de início infantil (mutações no gene MTM1 no cromossomo X ), mas pode não ser aceitável para as formas autossômicas de miopatia centronuclear, enquanto outras pesquisas sugerem que o mecanismo de interrupção do crescimento pode ser responsável por todas as formas de MTM e CNM. Independentemente de a miopatia ser causada por parada no estágio "miotubular", por razões históricas o nome miopatia miotubular persiste e é amplamente aceito.
Como referência ao termo miopatia miotubular (MTM), quando uma anormalidade genética no cromossomo X foi determinada como envolvida em uma porcentagem substancial de indivíduos com aparência miotubular / centronuclear na biópsia muscular , os pesquisadores chamaram o segmento gênico de MTM1. Da mesma forma, a proteína tipicamente produzida por esse gene é chamada de " miotubularina ".
Advocacia
Existem vários grupos de defesa global trabalhando em conjunto para educar as famílias recém-afetadas sobre as diretrizes de cuidados. A Fundação Joshua Frase é um recurso abrangente para diretrizes de cuidados para miopatias Centronucleares. Nos Estados Unidos , crianças com miopatias congênitas geralmente recebem serviços de terapia por meio de Programas de Intervenção Precoce (EIP, fornecendo serviços desde o nascimento até os 3 anos de idade) administrados pelo estado de residência. Depois que a criança faz 3 anos, os serviços de Educação Especial são fornecidos de acordo com a Lei Federal de Educação de Indivíduos com Deficiências (IDEA, com miopatias sendo elegíveis quando classificadas em condições que causam fraqueza muscular). IDEA visa proteger os direitos de todos os alunos com deficiência de receber uma educação pública gratuita e apropriada (FAPE) no ambiente menos restritivo (de preferência significando integração com colegas de classe saudáveis).
As miopatias centronucleares envolvem patologia nos músculos esqueléticos, geralmente sem envolvimento cerebral ou déficits cognitivos. Mesmo assim, os déficits motores (fraqueza e deficiências associadas) podem impedir a capacidade do indivíduo de acessar o currículo educacional (por exemplo, dificuldade em levantar ou carregar livros, dificuldade em agarrar um instrumento de escrita, dificuldades de resistência ao longo do dia escolar, etc.). Além disso, infecções respiratórias recorrentes podem resultar em faltas às aulas.
Terminologia
Embora todas as formas de miopatia centronuclear sejam consideradas raras, a forma mais comumente conhecida de MNC é a miopatia miotubular (MTM). (Os termos "miopatia centronuclear" e "miopatia miotubular" são às vezes comparados.)
Literalmente, uma miopatia é uma doença do próprio tecido muscular. Myo deriva da palavra músculo e pathos significa doença. Existem dezenas de miopatias diferentes, e as miopatias não são as únicas condições que podem causar fraqueza muscular. Outras doenças podem causar fraqueza, como condições médicas que afetam locais fora do próprio músculo, incluindo problemas no cérebro (como acidente vascular cerebral , paralisia cerebral , esclerose múltipla ) ou problemas na medula espinhal e / ou nervo (como poliomielite e coluna vertebral atrofia muscular ).
Referências
links externos
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