Atrofia muscular espinhal - Spinal muscular atrophy

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Atrofia muscular espinhal
Outros nomes Atrofia muscular espinhal proximal autossômica recessiva, atrofia muscular espinhal 5q
Polio spinal diagram-en.svg
Localização dos neurônios afetados pela atrofia muscular espinhal na medula espinhal
Especialidade Neurologia
Sintomas Fraqueza muscular progressiva
Complicações Escoliose , contraturas articulares , pneumonia
Tipos Digite 0 para digitar 4
Causas Mutação em SMN1
Método de diagnóstico Teste genético
Diagnóstico diferencial Distrofia muscular congênita , distrofia muscular de Duchenne , síndrome de Prader-Willi
Tratamento Cuidados de suporte , medicamentos
Medicamento Nusinersen , onasemnogene abeparvovec , Risdiplam
Prognóstico Varia por tipo
Frequência 1 em 10.000 pessoas

A atrofia muscular espinhal ( SMA ) é uma doença neuromuscular rara que resulta na perda de neurônios motores e perda muscular progressiva . Geralmente é diagnosticada na primeira infância e, se não tratada, é a causa genética mais comum de morte infantil. Também pode aparecer mais tarde na vida e ter um curso mais brando da doença. A característica comum é a fraqueza progressiva dos músculos voluntários, sendo os braços, pernas e músculos respiratórios afetados primeiro. Os problemas associados podem incluir mau controle da cabeça, dificuldade para engolir, escoliose e contraturas articulares .

A idade de início e a gravidade dos sintomas formam a base da classificação tradicional da atrofia muscular espinhal em vários tipos.

A atrofia muscular espinhal é devido a uma anormalidade ( mutação ) no gene SMN1 que codifica SMN , uma proteína necessária para a sobrevivência dos neurônios motores . A perda desses neurônios na medula espinhal impede a sinalização entre o cérebro e os músculos esqueléticos . Outro gene, o SMN2 , é considerado um gene modificador da doença, pois geralmente quanto mais o SMN2 copia, mais brando é o curso da doença. O diagnóstico de SMA é baseado nos sintomas e confirmado por testes genéticos .

Normalmente, a mutação no gene SMN1 é herdada de ambos os pais de forma autossômica recessiva , embora em cerca de 2% dos casos ocorra durante o desenvolvimento inicial ( de novo ). A incidência de atrofia muscular espinhal em todo o mundo varia de cerca de 1 em 4.000 nascimentos a cerca de 1 em 16.000 nascimentos, com 1 em 7.000 e 1 em 10.000 comumente citados para a Europa e os EUA, respectivamente.

Os resultados no curso natural da doença variam de natimorto ou morte dentro de alguns meses após o nascimento, na maioria dos casos graves, até a expectativa de vida normal nas formas mais leves de AME. A introdução de tratamentos causais em 2016 melhorou significativamente os resultados. Os medicamentos que têm como alvo a causa genética da doença incluem nusinersen , risdiplam e medicamento de terapia genética onasemnogene abeparvovec . Os cuidados de suporte incluem fisioterapia , terapia ocupacional, suporte respiratório, suporte nutricional, intervenções ortopédicas e suporte de mobilidade .

Classificação

SMA se manifesta em uma ampla faixa de gravidade, afetando bebês até adultos. O espectro da doença foi dividido em 3–5 tipos de acordo com o marco mais alto alcançado no desenvolvimento motor.

A classificação tradicional e mais comumente usada é a seguinte:

Modelo Eponym Idade normal de início Características OMIM
SMA 0 Pré-natal Uma forma muito rara cujos sintomas se tornam aparentes antes do nascimento (redução do movimento fetal). As crianças afetadas normalmente têm apenas 1 cópia do gene SMN2 e geralmente sobrevivem apenas algumas semanas, mesmo com suporte respiratório intensivo.
SMA 1
(infantil)
Doença de Werdnig-Hoffmann 0-6 meses A forma grave se manifesta nos primeiros meses de vida, geralmente com início rápido e inesperado (" síndrome do bebê mole "). As crianças nunca aprendem a sentar-se sem apoio. A morte rápida do neurônio motor causa ineficiência dos principais órgãos do corpo - especialmente do sistema respiratório. A insuficiência respiratória induzida por pneumonia é a causa mais frequente de morte. Não tratados e sem suporte respiratório, os bebês com diagnóstico de SMA tipo 1 geralmente não sobrevivem após os dois anos de idade. Com suporte respiratório adequado, sabe-se que aqueles com fenótipos mais leves de SMA tipo 1, que representam cerca de 10% dos casos de SMA 1, sobrevivem até a adolescência e a idade adulta. 253300
SMA 2
(intermediário)
Doença de Dubowitz 6–18 meses A forma intermediária afeta pessoas que foram capazes de manter a posição sentada pelo menos alguma vez na vida, mas nunca aprenderam a andar sem apoio. O início da fraqueza geralmente é notado em algum momento entre 6 e 18 meses de vida. Sabe-se que o progresso varia muito, algumas pessoas ficam gradualmente mais fracas com o tempo, enquanto outras, por meio de uma manutenção cuidadosa, permanecem relativamente estáveis. Os músculos do corpo estão enfraquecidos e o sistema respiratório é uma grande preocupação. A expectativa de vida é reduzida, mas a maioria das pessoas com SMA 2 vive até a idade adulta. 253550
SMA 3
(Juvenil)
Doença de Kugelberg-Welander > 12 meses A forma juvenil geralmente se manifesta após os 12 meses de idade e descreve pessoas que foram capazes de andar sem apoio pelo menos por algum tempo em suas vidas, mesmo que mais tarde tenham perdido essa habilidade. O envolvimento respiratório é menos frequente e a expectativa de vida é normal ou quase normal. A maioria das pessoas com SMA 3 requer suporte de mobilidade. 253400
SMA 4
(início adulto)
Idade adulta A forma de início na idade adulta (às vezes classificada como um SMA de início tardio tipo 3) geralmente se manifesta após a terceira década de vida com enfraquecimento gradual dos músculos das pernas, frequentemente exigindo que a pessoa use ajudas para caminhar. Outras complicações são raras e a expectativa de vida não é afetada. 271150

As classificações mais recentes classificam os pacientes em "não assistentes", "assistentes" e "caminhantes" com base em seu estado funcional real.

O desenvolvimento motor e a progressão da doença em pessoas com SMA são geralmente avaliados por meio de escalas funcionais validadas - CHOP-INTEND (Teste de Doenças Neuromusculares Infantis do Hospital Infantil da Filadélfia) ou HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination) em bebês; e o MFM (Motor Function Measure) ou uma das poucas variantes do HFMS (Hammersmith Functional Motor Scale) em pacientes mais velhos.

O rótulo de mesmo nome doença de Werdnig-Hoffmann (às vezes incorreto com um único n ) refere-se às primeiras descrições clínicas da SMA infantil por Johann Hoffmann e Guido Werdnig . O termo homônimo doença de Kugelberg – Welander vem de Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913–1983) e Lisa Welander (1909–2001), que distinguiram a SMA da distrofia muscular. A doença de Dubowitz raramente usada (não deve ser confundida com a síndrome de Dubowitz ) deve o seu nome a Victor Dubowitz , um neurologista inglês que escreveu vários estudos sobre o fenótipo intermediário de SMA.

sinais e sintomas

Radiografia mostrando torso em forma de sino devido à atrofia dos músculos intercostais e uso dos músculos abdominais para respirar. Torso em forma de sino não é específico para indivíduos com SMA

Os sintomas variam dependendo do tipo de SMA, do estágio da doença e de fatores individuais. Os sinais e sintomas abaixo são mais comuns no SMA grave tipo 0 / I:

Causas

A atrofia muscular espinhal tem um padrão de herança autossômico recessivo.

A atrofia muscular espinhal está ligada a uma mutação genética no gene SMN1 .

O cromossomo humano 5 contém dois genes quase idênticos na localização 5q13: uma cópia telomérica SMN1 e uma cópia centromérica SMN2 . Em indivíduos saudáveis, o gene SMN1 codifica a sobrevivência da proteína do neurônio motor (SMN) que, como o próprio nome diz, desempenha um papel crucial na sobrevivência dos neurônios motores . O gene SMN2 , por outro lado - devido a uma variação em um único nucleotídeo (840.C → T) - sofre splicing alternativo na junção do íntron 6 com o exon 8, com apenas 10-20% dos transcritos SMN2 codificando um totalmente sobrevivência funcional da proteína do neurônio motor (SMN-fl) e 80-90% dos transcritos, resultando em um composto de proteína truncado (SMNΔ7) que é rapidamente degradado na célula.

Em indivíduos afetados por SMA, o gene SMN1 é mutado de tal forma que é incapaz de codificar corretamente a proteína SMN - devido a uma deleção que ocorre no exon 7 ou a outras mutações pontuais (frequentemente resultando na conversão funcional do SMN1 sequência em SMN2 ). Quase todas as pessoas, no entanto, têm pelo menos uma cópia funcional do gene SMN2 (com a maioria tendo 2 a 4 deles), que ainda codifica pequenas quantidades de proteína SMN - cerca de 10 a 20% do nível normal - permitindo que alguns neurônios sobrevivam . No longo prazo, entretanto, a disponibilidade reduzida da proteína SMN resulta na morte gradual das células do neurônio motor no corno anterior da medula espinhal e no cérebro. Os músculos que dependem desses neurônios motores para a entrada neural agora têm inervação diminuída (também chamada de desnervação ) e, portanto, diminuíram a entrada do sistema nervoso central (SNC). A diminuição da transmissão do impulso através dos neurônios motores leva à diminuição da atividade contrátil do músculo desnervado. Conseqüentemente, os músculos desnervados sofrem atrofia progressiva (definham).

Os músculos das extremidades inferiores são geralmente afetados primeiro, seguidos pelos músculos das extremidades superiores, coluna e pescoço e, em casos mais graves, os músculos pulmonares e da mastigação. Os músculos proximais são sempre afetados mais precocemente e em maior grau do que os distais .

A gravidade dos sintomas de SMA está amplamente relacionada a quão bem os genes SMN2 restantes podem compensar a perda de função de SMN1 . Isso está parcialmente relacionado ao número de cópias do gene SMN2 presentes no cromossomo. Embora os indivíduos saudáveis ​​carreguem duas cópias do gene SMN2 , as pessoas com SMA podem ter algo entre 1 e 4 (ou mais) deles, com quanto maior o número de cópias do SMN2 , mais branda a gravidade da doença. Assim, a maioria dos bebês SMA tipo I tem uma ou duas cópias SMN2 ; pessoas com SMA II e III geralmente têm pelo menos três cópias de SMN2 ; e as pessoas com SMA IV normalmente têm pelo menos quatro deles. No entanto, a correlação entre a gravidade dos sintomas e o número de cópias do SMN2 não é absoluta e parece haver outros fatores que afetam o fenótipo da doença.

A atrofia muscular espinhal é herdada em um padrão autossômico recessivo , o que significa que o gene defeituoso está localizado em um autossomo . Duas cópias do gene defeituoso - uma de cada pai - são necessárias para herdar o distúrbio: os pais podem ser portadores e não afetados pessoalmente. SMA parece aparecer de novo (ou seja, sem quaisquer causas hereditárias) em cerca de 2–4% dos casos.

A atrofia muscular espinhal afeta indivíduos de todas as etnias, ao contrário de outras doenças autossômicas recessivas bem conhecidas, como a doença falciforme e a fibrose cística , que apresentam diferenças significativas na taxa de ocorrência entre os grupos étnicos. A prevalência geral de SMA, de todos os tipos e em todos os grupos étnicos, está na faixa de 1 por 10.000 indivíduos; a frequência do gene é em torno de 1: 100, portanto, cerca de uma em 50 pessoas são portadoras. Não há consequências conhecidas para a saúde por ser um portador. Uma pessoa pode aprender o status de portadora apenas se o filho for afetado pela SMA ou por ter o gene SMN1 sequenciado.

Os irmãos afetados geralmente têm uma forma muito semelhante de SMA. No entanto, existem ocorrências de diferentes tipos de SMA entre irmãos - embora raros, esses casos podem ser devido a deleções de novo adicionais do gene SMN , não envolvendo o gene NAIP , ou às diferenças nos números de cópias de SMN2 .

Diagnóstico

A manifestação mais grave no espectro SMA pode ser perceptível para as mães no final da gravidez por movimentos fetais reduzidos ou ausentes. Os sintomas são críticos (incluindo dificuldade respiratória e má alimentação), que geralmente resultam em morte em semanas, em contraste com o fenótipo mais leve de SMA (início na idade adulta), onde a fraqueza muscular pode se manifestar após décadas e evoluir para o uso de uma cadeira de rodas, mas a vida a expectativa permanece inalterada.

As manifestações clínicas mais comuns do espectro SMA que solicitam testes genéticos de diagnóstico:

  • Fraqueza muscular bilateral progressiva (geralmente braços e pernas mais do que mãos e pés) precedida por um período assintomático (todos, exceto o tipo 0 mais grave)
  • Achatamento da parede torácica ao inspirar e protrusão da barriga ao inspirar.
  • hipotonia  associada a reflexos ausentes  .

Embora os sintomas acima apontem para SMA, o diagnóstico só pode ser confirmado com certeza absoluta por meio de testes genéticos para deleção bialélica do exon 7 do gene SMN1, que é a causa em mais de 95% dos casos. O teste genético geralmente é realizado a partir de uma amostra de sangue, e o MLPA é uma das técnicas de teste genético mais utilizadas, pois também permite estabelecer o número de cópias do gene SMN2 .

Teste de pré-implantação

O diagnóstico genético pré-implantação pode ser usado para rastrear embriões afetados por SMA durante a fertilização in vitro .

Teste pré-natal

O teste pré-natal para SMA é possível por meio de amostragem de vilo corial , análise de DNA fetal livre de células e outros métodos.

Teste de operadora

Aqueles em risco de serem portadores de deleção de SMN1 e, portanto, em risco de ter filhos afetados pela SMA, podem ser submetidos à análise de portador usando uma amostra de sangue ou saliva. O Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas recomenda que todas as pessoas que pensam em engravidar sejam testadas para ver se são portadoras. A frequência de portadores de SMA é comparável a outras doenças como a talassemia e em uma coorte do norte da Índia foi encontrada em 1 em 38. No entanto, o teste genético não será capaz de identificar todos os indivíduos em risco, uma vez que cerca de 2% dos casos são causados ​​por mutações de novo e 5% das populações normais têm duas cópias de SMN1 no mesmo cromossomo, o que torna possível ser um portador por ter um cromossomo com duas cópias e um segundo cromossomo com zero cópias. Essa situação levará a um resultado falso negativo , pois o status de portador não será detectado corretamente por um teste genético tradicional.

Triagem neonatal

Dada a disponibilidade de tratamentos que parecem mais eficazes nos estágios iniciais da doença, vários especialistas recomendam testar rotineiramente todos os recém-nascidos para SMA. Em 2018, a triagem neonatal para SMA foi adicionada à lista dos EUA de testes de triagem neonatal recomendados e, em maio de 2020, foi adotada em 33 estados dos EUA. Desde 2020, a triagem neonatal SMA é obrigatória na Holanda. Além disso, projetos-piloto de triagem neonatal para SMA foram conduzidos na Austrália, Bélgica, China, Alemanha, Itália, Japão, Taiwan e os EUA.

Gestão

O gerenciamento de SMA varia de acordo com a gravidade e o tipo. Nas formas mais graves (tipos 0/1), os indivíduos apresentam maior fraqueza muscular, necessitando de intervenção imediata. Considerando a forma menos grave (tipo 4 / início na idade adulta), os indivíduos podem não buscar certos aspectos do cuidado até mais tarde (décadas) na vida. Embora os tipos de SMA e os indivíduos entre cada tipo possam ser diferentes, os aspectos específicos dos cuidados de um indivíduo podem ser diferentes.

Medicamento

Nusinersen (Spinraza) é usado para tratar a atrofia muscular espinhal. É um nucleotídeo antisense que modifica o splicing alternativo do gene SMN2 . É administrado diretamente no sistema nervoso central por meio de injeção intratecal . Nusinersen prolonga a sobrevivência e melhora a função motora em crianças com SMA. Foi aprovado para uso nos EUA em 2016 e para uso na UE em 2017.

Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) é um tratamento de terapia genética que usa vírus adeno-associado tipo 9 auto-complementar (scAAV-9) como vetor para entregar o transgene SMN1 . A terapia foi aprovada nos Estados Unidos em 2019, como uma formulação intravenosa para crianças com menos de 24 meses de idade. A aprovação na Europa e no Japão foi concedida no ano seguinte.

Risdiplam (Evrysdi) é um medicamento administrado por via oral na forma líquida. É um derivado da piridazina que atua aumentando a quantidade de proteína do neurônio motor sobrevivente funcional produzida pelo gene SMN2 por meio da modificação de seu padrão de splicing . O Risdiplam foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em agosto de 2020.

Respirando

O sistema respiratório é o sistema mais comumente afetado e as complicações são a principal causa de morte em SMA tipos 0/1 e 2. SMA tipo 3 pode ter problemas respiratórios semelhantes, mas é mais raro. As complicações que surgem devido ao enfraquecimento dos músculos intercostais devido à falta de estimulação do nervo. O diafragma é menos afetado do que os músculos intercostais. Uma vez enfraquecidos, os músculos nunca recuperam totalmente a mesma capacidade funcional para ajudar na respiração e na tosse, assim como em outras funções. Portanto, respirar é mais difícil e representa o risco de não obter oxigênio suficiente / respiração superficial e eliminação insuficiente das secreções das vias aéreas. Esses problemas ocorrem mais comumente durante o sono, quando os músculos estão mais relaxados. Os músculos da deglutição na faringe podem ser afetados, levando à aspiração, juntamente com um mecanismo de tosse deficiente, que aumenta a probabilidade de infecção / pneumonia . A mobilização e a limpeza das secreções envolvem fisioterapia torácica manual ou mecânica com drenagem postural e dispositivo de auxílio à tosse manual ou mecânico. Para auxiliar na respiração, a ventilação não invasiva ( BiPAP ) é freqüentemente usada e a traqueostomia pode ser realizada às vezes em casos mais graves; ambos os métodos de ventilação prolongam a sobrevida em um grau comparável, embora a traqueostomia impeça o desenvolvimento da fala.

Nutrição

Quanto mais grave o tipo de SMA, maior a probabilidade de problemas de saúde relacionados à nutrição. Os problemas de saúde podem incluir dificuldade de alimentação, abertura da mandíbula, mastigação e deglutição. Indivíduos com tais dificuldades podem ter maior risco de super ou subnutrição, falta de crescimento e aspiração. Outros problemas nutricionais, especialmente em indivíduos que não deambulam (tipos mais graves de SMA), incluem alimentos que não passam pelo estômago com rapidez suficiente, refluxo gástrico, prisão de ventre, vômitos e inchaço. Nesse sentido, pode ser necessário na SMA tipo I e nas pessoas com tipo II mais grave, uma sonda de alimentação ou gastrostomia . Além disso, as anormalidades metabólicas decorrentes da SMA prejudicam a β-oxidação dos ácidos graxos nos músculos e podem levar à acidemia orgânica e consequente dano muscular, principalmente em jejum. Sugere-se que as pessoas com SMA, especialmente aquelas com formas mais graves da doença, reduzam a ingestão de gordura e evitem o jejum prolongado (ou seja, comem com mais frequência do que pessoas saudáveis), bem como escolham alimentos mais macios para evitar aspiração. Durante uma doença aguda, especialmente em crianças, os problemas nutricionais podem primeiro apresentar ou podem exacerbar um problema existente (exemplo: aspiração), bem como causar outros problemas de saúde, como distúrbios eletrolíticos e de açúcar no sangue.

Ortopedia

Os problemas esqueléticos associados a músculos fracos na SMA incluem articulações tensas com amplitude limitada de movimento, luxações do quadril, deformidade da coluna vertebral, osteopenia, aumento do risco de fraturas e dor. Músculos fracos que normalmente estabilizam as articulações, como a coluna vertebral, levam ao desenvolvimento de cifose e / ou escoliose e contratura articular. A fusão da coluna  às vezes é realizada em pessoas com SMA I / II, uma vez que atingem a idade de 8–10 anos para aliviar a pressão de uma coluna deformada nos pulmões. Além disso, indivíduos imóveis, postura e posição em dispositivos de mobilidade, bem como exercícios de amplitude de movimento e fortalecimento ósseo podem ser importantes para prevenir complicações. Pessoas com SMA também podem se beneficiar muito de várias formas de fisioterapia , terapia ocupacional e fisioterapia.

Dispositivos ortopédicos podem ser usados ​​para apoiar o corpo e auxiliar na marcha. Por exemplo, órteses como AFOs (órteses de pé e tornozelo) são usadas para estabilizar o pé e para ajudar na marcha, TLSOs (órteses sacrais lombares torácicas) são usadas para estabilizar o tronco. As tecnologias assistivas podem ajudar no gerenciamento do movimento e da atividade diária e aumentar muito a qualidade de vida.

Outro

Embora o coração não seja uma preocupação rotineira, foi sugerida uma ligação entre a SMA e certas doenças cardíacas.

Crianças com SMA não diferem da população em geral em seu comportamento; seu desenvolvimento cognitivo pode ser ligeiramente mais rápido e certos aspectos de sua inteligência estão acima da média. Apesar de sua deficiência, as pessoas afetadas pela SMA relatam alto grau de satisfação com a vida.

Os cuidados paliativos em SMA foram padronizados na Declaração de consenso para padrões de cuidados em atrofia muscular espinhal, que foi recomendada para adoção padrão em todo o mundo.

Prognóstico

Na falta de tratamento farmacológico, as pessoas com SMA tendem a piorar com o tempo. Recentemente, a sobrevida aumentou em pacientes com SMA grave com suporte respiratório e nutricional de suporte agressivo e proativo.

Se não for tratada, a maioria das crianças com diagnóstico de SMA tipo 0 e 1 não chega aos 4 anos de idade, sendo os problemas respiratórios recorrentes a principal causa de morte. Com os devidos cuidados, os casos mais brandos de SMA tipo I (que representam aproximadamente 10% de todos os casos de SMA1) chegam à idade adulta. A sobrevida de longo prazo em SMA tipo I não é suficientemente evidenciada; no entanto, os avanços recentes no suporte respiratório parecem ter reduzido a mortalidade.

Na SMA tipo II não tratada, o curso da doença é mais lento para progredir e a expectativa de vida é menor do que a da população saudável. A morte antes dos 20 anos é frequente, embora muitas pessoas com SMA vivam para se tornarem pais e avós. SMA tipo III tem expectativa de vida normal ou quase normal se os padrões de cuidado forem seguidos. Tipo IV, SMA de início na idade adulta geralmente significa apenas deficiência de mobilidade e não afeta a expectativa de vida.

Instruções de pesquisa

Desde que a causa genética subjacente da SMA foi identificada em 1995, várias abordagens terapêuticas foram propostas e investigadas que se concentram principalmente no aumento da disponibilidade da proteína SMN nos neurônios motores. As principais direções de pesquisa são as seguintes:

Substituição do gene SMN1

A terapia gênica em SMA visa restaurar a função do gene SMN1 por meio da inserção de uma sequência de nucleotídeos especialmente criada (um transgene SMN1 ) no núcleo da célula usando um vetor viral ; scAAV -9 e scAAV-10 são os vetores virais primários sob investigação. Em 2019, uma terapia com AAV9 foi aprovada: Onasemnogene abeparvovec .

Apenas um programa atingiu o estágio clínico. O trabalho de desenvolvimento de terapia genética para SMA também é conduzido no Institut de Myologie em Paris e na Universidade de Oxford . Em 2018, também a Biogen anunciou o trabalho em um produto de terapia genética para tratar SMA.

Modulação de splicing alternativa SMN2

Esta abordagem visa modificar o splicing alternativo do gene SMN2 para forçá-lo a codificar para maior porcentagem de proteína SMN de comprimento total. Às vezes, também é chamado de conversão de gene, porque tenta converter o gene SMN2 funcionalmente no gene SMN1 . É o mecanismo terapêutico dos medicamentos aprovados nusinersen e risdiplam.

Um modulador de splicing adicional atingiu o estágio clínico de desenvolvimento, ou seja, o branaplam (LMI070, NVS-SM1), um medicamento experimental de pequenas moléculas administrado por via oral e desenvolvido pela Novartis . Em outubro de 2017, o composto permanece em ensaio clínico de fase II em bebês com SMA tipo 1, enquanto ensaios em outras categorias de pacientes estão em desenvolvimento.

De moléculas de estágio clínico descontinuadas, RG3039, também conhecido como Quinazoline495, era um derivado de quinazolina patenteado desenvolvido pela Repligen e licenciado para a Pfizer em março de 2014, que foi descontinuado logo depois, tendo concluído apenas os ensaios de fase I. PTK-SMA1 era um modulador de splicing de pequenas moléculas proprietário do grupo de tetraciclinas desenvolvido pela Paratek Pharmaceuticals e prestes a entrar em desenvolvimento clínico em 2010, o que, entretanto, nunca aconteceu. RG7800 é uma molécula semelhante a RG7916, desenvolvida pela Hoffmann-La Roche, que passou por testes de fase I.

A pesquisa básica também identificou outros compostos que modificaram o splicing de SMN2 in vitro , como ortovanadato de sódio e aclarubicina . Os oligonucleotídeos antisense do tipo morfolino, com o mesmo alvo celular que o nusinersen, permanecem um assunto de intensa pesquisa, inclusive na University College London e na University of Oxford .

Ativação do gene SMN2

Esta abordagem visa aumentar a expressão (atividade) do gene SMN2 , aumentando assim a quantidade de proteína SMN de comprimento total disponível.

  • O salbutamol (albuterol) oral , um medicamento popular para asma , mostrou potencial terapêutico na SMA tanto in vitro quanto em três ensaios clínicos de pequena escala envolvendo pacientes com SMA tipos 2 e 3, além de oferecer benefícios respiratórios.

Alguns compostos inicialmente mostraram-se promissores, mas não conseguiram demonstrar eficácia em ensaios clínicos:

  • Os butiratos ( butirato de sódio e fenilbutirato de sódio ) foram promissores em estudos in vitro , mas um ensaio clínico em pessoas sintomáticas não confirmou sua eficácia. Outro ensaio clínico em bebês pré-sintomáticos dos tipos 1–2 foi concluído em 2015, mas nenhum resultado foi publicado.
  • O ácido valpróico (VPA) foi usado na SMA em caráter experimental nas décadas de 1990 e 2000 porque a pesquisa in vitro sugeriu sua eficácia moderada. No entanto, não demonstrou eficácia em concentrações alcançáveis ​​quando submetido a um grande ensaio clínico. Também foi proposto que pode ser eficaz em um subconjunto de pessoas com SMA, mas sua ação pode ser suprimida pela translocase de ácido graxo em outros. Outros argumentam que pode realmente agravar os sintomas da SMA. Atualmente não é usado devido ao risco de efeitos colaterais graves relacionados ao uso de longo prazo. Uma meta-análise de 2019 sugeriu que o VPA pode oferecer benefícios, mesmo sem melhorar o escore funcional.
  • A hidroxicarbamida (hidroxiureia) mostrou-se eficaz em modelos de camundongos e subsequentemente pesquisada comercialmente pela Novo Nordisk , Dinamarca, mas não demonstrou efeito em pessoas com SMA em ensaios clínicos subsequentes.

Os compostos que aumentaram a atividade do SMN2 in vitro, mas não chegaram ao estágio clínico, incluem o hormônio do crescimento , vários inibidores da histona desacetilase , benzamida M344, ácidos hidroxâmicos (CBHA, SBHA, entinostate , panobinostat , tricostatina A , vorinostat ), prolactina e também naturais compostos polifenóis como resveratrol e curcumina . O celecoxib , um ativador da via p38 , às vezes é usado off-label por pessoas com SMA com base em um único estudo em animal, mas esse uso não é apoiado por pesquisas em estágio clínico.

Estabilização SMN

A estabilização de SMN visa estabilizar a proteína SMNΔ7, a proteína defeituosa de vida curta codificada pelo gene SMN2 , de modo que seja capaz de sustentar células neuronais.

Nenhum composto foi levado ao estágio clínico. Os aminoglicosídeos mostraram capacidade de aumentar a disponibilidade da proteína SMN em dois estudos. O indoprofeno ofereceu alguma promessa in vitro .

Neuroproteção

As drogas neuroprotetoras visam permitir a sobrevivência dos neurônios motores mesmo com baixos níveis da proteína SMN.

  • Olesoxime é um composto neuroprotetor proprietário desenvolvido pela empresa francesa Trophos , posteriormente adquirida pela Hoffmann-La Roche , que apresentou efeito estabilizador em um ensaio clínico de fase II envolvendo pessoas com SMA tipos 2 e 3. Seu desenvolvimento foi interrompido em 2018 em vista de concorrência com Spinraza e dados piores do que o esperado provenientes de um teste de extensão de rótulo aberto.

Dos compostos clinicamente estudados que não mostraram eficácia, o hormônio liberador de tireotropina (TRH) foi promissor em um ensaio clínico aberto não controlado , mas não se mostrou eficaz em um ensaio duplo-cego controlado por placebo subsequente . Riluzol , um medicamento que tem benefício clínico leve na esclerose lateral amiotrófica , foi proposto para ser testado de forma semelhante na SMA, no entanto, um ensaio de 2008-2010 em SMA tipos 2 e 3 foi interrompido precocemente devido à falta de resultados satisfatórios.

Os compostos que tiveram algum efeito neuroprotetor em pesquisas in vitro , mas nunca passaram para estudos in vivo , incluem antibióticos β-lactâmicos (por exemplo, ceftriaxona ) e folistatina .

Restauração muscular

Esta abordagem visa combater o efeito da SMA, visando o tecido muscular em vez de neurônios.

  • CK-2127107 (CK-107) é um ativador da troponina esquelética desenvolvido pela Cytokinetics em cooperação com Astellas . A droga visa aumentar a reatividade muscular, apesar da redução da sinalização neural. Em outubro de 2016, a molécula está em um ensaio clínico de fase II em adolescentes e adultos com SMA tipos 2, 3 e 4.

Células-tronco

Em 2013–2014, um pequeno número de crianças SMA1 na Itália recebeu injeções de células-tronco ordenadas pelo tribunal após o golpe Stamina , mas foi relatado que o tratamento não teve efeito.

Embora as células-tronco nunca façam parte de qualquer terapia reconhecida para SMA, uma série de empresas privadas, geralmente localizadas em países com supervisão regulatória negligente, aproveitam o hype da mídia e injeções de células-tronco do mercado como uma "cura" para uma vasta gama de doenças , incluindo SMA. O consenso médico é que tais procedimentos não oferecem nenhum benefício clínico, embora apresentem risco significativo, portanto, pessoas com SMA são desaconselhadas.

Registros

Pessoas com SMA na União Europeia podem participar de pesquisas clínicas inserindo seus dados nos registros gerenciados pelo TREAT-NMD .

Veja também

Referências

Leitura adicional

  • Parano E, Pavone L, Falsaperla R, Trifiletti R, Wang C (agosto de 1996). "Base molecular da heterogeneidade fenotípica em irmãos com atrofia muscular espinhal". Annals of Neurology . 40 (2): 247–51. doi : 10.1002 / ana.410400219 . PMID   8773609 .
  • Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M, Crawford TO, Trela ​​A (agosto de 2007). "Declaração de consenso para padrão de atendimento em atrofia muscular espinhal". Journal of Child Neurology . 22 (8): 1027–49. doi : 10.1177 / 0883073807305788 . PMID   17761659 . S2CID   6478040 .

links externos

Classificação
Fontes externas