Bloqueador alfa-1 - Alpha-1 blocker

Os bloqueadores alfa-1 (também chamados de agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos ou antagonistas alfa-1 ) constituem uma variedade de drogas que bloqueiam o efeito das catecolaminas nos receptores alfa-1-adrenérgicos . Eles são usados ​​principalmente para tratar a hiperplasia prostática benigna (BPH), hipertensão e transtorno de estresse pós-traumático . Os receptores alfa-1 adrenérgicos estão presentes no músculo liso vascular , no sistema nervoso central e em outros tecidos. Quando os bloqueadores alfa se ligam a esses receptores no músculo liso vascular, eles causam vasodilatação .

Nos últimos 40 anos, uma variedade de drogas foi desenvolvida de antagonistas alfa-1 não seletivos a antagonistas alfa-1 seletivos e agonistas inversos alfa-1 . A primeira droga usada foi um bloqueador alfa não seletivo, denominado fenoxibenzamina, e era usado para tratar a HBP. Atualmente, vários antagonistas alfa-1 relativamente seletivos estão disponíveis. Em 2018, prazosina é o único bloqueador alfa-1 conhecido por atuar como um agonista inverso em todos os subtipos de receptores adrenérgicos alfa-1; enquanto a tansulosina é um antagonista seletivo para todos os subtipos de alfa-1. Também foram desenvolvidos medicamentos que atuam como antagonistas seletivos em subtipos de receptores alfa-1 adrenérgicos específicos.

Usos médicos

Hiperplasia benigna da próstata

A hiperplasia benigna da próstata (BPH) é uma próstata aumentada . Os bloqueadores alfa-1 são o medicamento mais comumente usado para tratar a HBP. Os bloqueadores alfa-1 são o tratamento de primeira linha para os sintomas da HPB em homens. Doxazosina, terazosina, alfuzosina e tansulosina foram todos bem estabelecidos no tratamento para reduzir os sintomas do trato urinário inferior (STUI) causados ​​por hiperplasia benigna da próstata. Acredita-se que todos eles sejam igualmente eficazes para esse propósito. Os bloqueadores alfa-1 de primeira geração, como a prazosina, não são recomendados para tratar os sintomas do trato urinário inferior devido ao seu efeito de redução da pressão arterial. Os medicamentos de última geração desta classe são usados ​​para este fim. Em alguns casos, os bloqueadores alfa-1 têm sido usados ​​em terapia combinada com bloqueadores 5-alfa redutase. A dutasterida e a tansulosina estão no mercado como terapia combinada e os resultados mostraram que melhoram os sintomas significativamente em comparação com a monoterapia .

Hipertensão

Os bloqueadores alfa-1 são usados ​​como tratamento de segunda linha para a hipertensão. Eles não são considerados bons como tratamento de primeira linha porque existem outros agentes mais seletivos, embora possam ser bons para tratar homens com hipertensão e HPB. A doxazosina demonstrou melhorar os sintomas da BPH em idosos e, ao mesmo tempo, reduzir a pressão arterial. A HPB e a hipertensão são muito comuns em homens com mais de 60 anos.

Em pacientes com hipertensão neurogênica que não conseguem controlar a pressão arterial com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e bloqueadores dos canais de cálcio (CCB), os bloqueadores dos receptores alfa e beta-adrenérgicos constituem as principais opções de tratamento. Isso é corroborado por estudos que mostram de forma surpreendente, embora consistente, que nem a monoterapia alfa nem beta-bloqueadora reduz a reatividade da pressão arterial mediada simpaticamente a estressores experimentais agudos. Estudos de alfa e beta-bloqueadores orais combinados usando um alfa-bloqueador (por exemplo, doxazosina ou terazosina) em combinação com um beta-bloqueador não lipofílico com biodisponibilidade mais confiável (por exemplo, betaxolol, bisoprolol, atenolol e outros) mostraram um anti-hipertensivo maior efeito. Essa abordagem também permite a titulação separada dos efeitos de bloqueio alfa e beta. Nestes estudos, a doxazosina foi prescrita na dose baixa de 1–2 mg.

Transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) e pesadelos

O transtorno de estresse pós-traumático é uma condição incapacitante que pode ser causada após algum tipo de trauma com risco de vida. É comum em soldados veteranos que sofreram algum tipo de trauma. Prazosin é comumente usado como um anti-hipertensivo, mas como a atividade adrenérgica alfa-1 foi conectada a respostas de medo e sobressalto, ele é usado como um tratamento de PTSD. Prazosin foi estabelecido como um antagonista do receptor alfa-1 adrenérgico eficaz e seguro centralmente ativo. Pode ser usado para tratar pesadelos traumáticos, distúrbios do sono e PTSD crônico.

Efeitos adversos

Como os bloqueadores alfa-1-a afetam os sintomas da BPH mais especificamente do que os bloqueadores alfa-1, os efeitos adversos parecem estar mais ligados ao sistema reprodutivo, minimizando o efeito no sistema de pressão arterial. No entanto, a hipotensão e suas complicações (como fraqueza e tontura) são um risco constante, embora um bloqueador alfa-1a seletivo esteja sendo usado. Portanto, é importante, ao iniciar o tratamento com um bloqueador alfa-1, monitorar a pressão arterial para minimizar o risco de efeitos adversos relacionados à pressão arterial baixa.

Seletividade Efeitos adversos Via hepática principal
Prazosin Alpha-1 Tontura, dor de cabeça, sonolência, astenia , fraqueza, palpitações, náuseas, vômitos, diarreia, constipação, edema , hipotensão, dispneia , vertigem, nervosismo, erupção cutânea, visão turva CYP1A1
Terazosina Alpha-1 Nervosismo, vertigem, palpitações, taquicardia , dor no peito, hipotensão, dispneia , náusea, constipação, diarreia, vômito, prurido, erupção cutânea, dor nas costas, impotência, tontura, astenia, edema , dor de cabeça, dor (extremo) CYP3A 1
Doxazosina Alpha-1 Hipotensão (tontura e fraqueza), priapismo (ereção prolongada), síndrome da íris flexível durante a cirurgia de catarata, vertigem, palpitações / taquicardia, bronquite , tosse, dispneia, prurido, dor nas costas, cistite , astenia, edema periférico, ejaculação retrógrada CYP3A4
Silodosin Alpha-1-a Problema com ejaculação / orgasmo, hipotensão, tontura, congestão nasal, diarreia CYP3A4
Alfuzosin Alpha-1-a Tontura (devido à hipotensão), infecção do trato respiratório superior, dor de cabeça, fadiga, impotência, dor em todo o corpo, bronquite, dor gastrointestinal, inchaço, erupção cutânea, dificuldade em engolir ou respirar, dor no peito, desmaios, rouquidão CYP3A4
Tamsulosina Alpha-1-a Hipotensão, problema com ejaculação / orgasmo, desorientação, dor de cabeça, síndrome da íris flexível durante a cirurgia de catarata CYP3A4 e CYP2D6

Ao reduzir a atividade alfa-1-adrenérgica dos vasos sanguíneos, esses medicamentos podem causar hipotensão (pressão arterial baixa) e interromper a resposta barorreflexa . Ao fazer isso, eles podem causar tonturas, desmaios ou desmaios ao se levantar de uma postura deitada ou sentada (conhecida como hipotensão ortostática ou hipotensão postural). Por esse motivo, geralmente é recomendado que os bloqueadores alfa sejam tomados ao deitar. O risco do fenômeno da primeira dose pode ser reduzido ou eliminado pela titulação gradual da dose, uma vez que os efeitos adversos do Prazosin estão relacionados à dose. Este também é o caso da tansulosina e pode-se supor que os outros bloqueadores alfa-1 funcionem de maneira semelhante, uma vez que a tansulosina é um bloqueador alfa-1-a e Prazosin é um bloqueador alfa-1. O risco de síndrome da íris flexível durante a cirurgia de catarata é elevado quando o paciente está usando um bloqueador alfa-1. Esse é especialmente o caso da tansulosina e de outros bloqueadores alfa-1-a, uma vez que os receptores alfa-1-a também estão presentes no músculo dilatador da íris, o que permite a ação sem oposição do músculo constritor da íris parassimpaticamente inervado e perda do tônus ​​da íris. No entanto, isso pode ser tratado se o cirurgião oftalmologista for experiente e tiver conhecimento do uso do bloqueador alfa-1.

Interações e contra-indicações

Contra- indicação : Alergias ou hipersensibilidade aos bloqueadores alfa-1 ou a qualquer um dos princípios ativos, que inclui o angiodema induzido pelo medicamento. Pacientes com história de hipotensão ortostática ou insuficiência hepática grave.

Interações: Nenhuma interação foi registrada quando administrado com atenolol ( bloqueador beta ), enalapril ( inibidor da ECA ) e teofilina . A furosemida tem efeito de queda no nível plasmático da tansulosina e aumento do nível plasmático com a cimetidina . Nenhum ajuste de dose precisa ser feito quando os níveis estão na faixa normal. Os medicamentos que inibem o CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol e ritonavir) podem aumentar a exposição aos medicamentos para tansulosina, alfuzosina, doxazosina e silodosina. A toranja é também um inibidor poderoso da enzima CYP3A4, pelo que a utilização concomitante não é recomendada, uma vez que pode aumentar os níveis plasmáticos dos bloqueadores Alfa-1 que são metabolizados pela enzima CYP3A4. Algumas drogas; como fluoxetina, paroxetina e ritonavir são fortes inibidores da enzima CYP2D6 e, portanto, não é recomendado o uso ao mesmo tempo que a tansulosina, pois pode aumentar os níveis plasmáticos de tansulosina e aumentar o risco de efeitos adversos.

A varfarina e o diclofenaco podem aumentar a taxa de eliminação da tansulosina, mas não demonstrou efeito sobre o cloridrato de alfuzosina. A co-administração de inibidor alfa-1 pode causar hipotensão.

Uma vez que os bloqueadores alfa-1 podem causar hipotensão ortostática , a coadministração com anti-hipertensivos e vasodilatadores deve ser avaliada em relação ao risco-benefício, pois o risco de pressão arterial baixa é muito aumentado.

Ao reduzir a atividade α 1 -adrenérgica dos vasos sanguíneos, esses medicamentos podem causar hipotensão (pressão arterial baixa) e interromper a resposta barorreflexa . Ao fazer isso, eles podem causar tonturas, desmaios ou desmaios ao se levantar de uma postura deitada ou sentada (conhecida como hipotensão ortostática ou hipotensão postural). Por este motivo, é geralmente recomendado que os bloqueadores alfa sejam tomados ao deitar. Além disso, o risco do fenômeno da primeira dose pode ser reduzido começando com uma dose baixa e titulando para cima conforme necessário.

Como esses medicamentos podem causar hipotensão ortostática, bem como pressão arterial baixa em geral, esses agentes podem interagir com outros medicamentos que aumentam o risco de pressão arterial baixa, como outros anti - hipertensivos e vasodilatadores .

Como discutido acima, a tansulosina pode ter menos risco de pressão arterial baixa e hipotensão ortostática devido à sua seletividade para receptores α 1a -adrenérgicos. Por outro lado, o medicamento (a) aumenta o risco de síndrome da íris flexível e (b) pode apresentar reações adversas a medicamentos (RAMs) características dos medicamentos relacionados à sulfa .

Lista de bloqueadores alfa-1

Inibidor alfa-1 Estrutura Usar Marca Seletividade
Prazosin
  • Prazosin.svg
 Hipertensão, PTSD e pesadelos Minipress, Vasoflex, Lentopres e Hypovase. Alpha-1
Terazosina
  • Terazosin.svg
 Hipertensão e BPH Hytrin, Zaysel e Terazosina Alpha-1
Doxazosina
  • Doxazosin.svg
 Hipertensão e BPH Cardura e Carduran Alpha-1
Silodosin
  • Silodosin.png
 BPH Rapaflo, Silodyx, Rapilif, Urief, Trupas, Urorec Alpha-1a
Alfuzosin
  • Alfuzosin.svg
 BPH Uroxatral, Xat, Xatral, Prostetrol e Alfural. Alpha-1a
Tamsulosina
  • Tamsulosin Structure.svg
 BPH Alna, Flomax, Omnic Alpha-1a

A silodosina mostra alta afinidade e seletividade para os receptores alfa-1a adrenérgicos encontrados na próstata, o que garante que ele atue de forma rápida e eficaz no alívio dos sintomas da HBP. Pensa-se que a baixa afinidade da silodosina pelos receptores alfa-1b nos vasos sanguíneos se reflete em sua baixa incidência de efeitos colaterais ortostáticos e vasodilatadores.

Farmacocinética

Absorção: A biodisponibilidade da tansulosina e da terazosina é de cerca de 90% durante a administração oral em jejum . O alimento pode ter efeito sobre a absorção da tansulosina se tiver sido ingerido pouco antes, o Tmax para o estado de jejum é de 2,9–5,6 horas em comparação com 5,2–7 horas no estado de alimentação. Os alimentos não têm efeito sobre a absorção da terazosina, mas podem atrasar a concentração plasmática por 1 hora; o pico plasmático é em torno de 1–2 horas. A biodisponibilidade da alfuzosina sob alimentação é de cerca de 49%. O Tmax é de 8 horas no estado alimentado. A faixa de Cmax da tansulosina foi 13,9–18,6 ng / mL mais rápido e em estado de alimentação 7,2–15,6 ng / mL, Cmax para alfuzion é 13,6 mg / mL.

Distribuição: A tansulosina liga-se ao plasma em 99% e o volume de distribuição é baixo 0,2l / kg. A alfuzosina liga-se ao plasma em 90% e o volume de distribuição é de 2,5 l / kg. A terazosina está 90–94% ligada ao plasma.

Eliminação: a semi-vida de eliminação da alfuzosina é de cerca de 8 horas, a alfuzosina é metabolizada principalmente por via hepática. 75-91% são excretados nas fezes e 35% na forma inalterada. O volume de distribuição e a excreção aumentam com a insuficiência renal devido à menor ligação às proteínas, mas a taxa de eliminação da meia-vida permanece inalterada. portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para insuficiência renal baixa a moderada. Retardo na meia-vida de eliminação, o pico de concentração no plasma é o dobro e a biodisponibilidade é alterada em pacientes com insuficiência hepática. A alfuzosina não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal. A tansulosina é excretada pela urina e 9% desta não se altera em sua forma ativa, a meia-vida de eliminação da tansulosina é de 9–13 horas para voluntários saudáveis. A meia-vida de eliminação para pacientes-alvo é de cerca de 14-15 horas. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal e insuficiência hepática moderada. 10–20% da terazosina é excretada inalterada na urina e nas fezes durante a administração oral. 40% são eliminados na urina e 60% nas fezes. A meia-vida de eliminação da terazosina é de 8–13 horas. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal. A terazosina é metabolizada pelo fígado e excretada pelo trato biliar, portanto, os pacientes com insuficiência hepática moderada devem receber doses tituladas de terazosina com cautela. Pacientes com insuficiência hepática grave não devem tomar terazosina devido à falta de dados clínicos.

Mecanismo de ação

Os bloqueadores alfa 1 inibem a norepinefrina (NE) de entrar na musculatura lisa e previnem a contração.
Os bloqueadores alfa 1 inibem a norepinefrina (NE) de entrar na musculatura lisa e previnem a contração.

Os bloqueadores alfa-1 inibem a ativação dos receptores alfa-1 pós-sinápticos pela norepinefrina, opondo-se assim à contração dos vasos sanguíneos. Os bloqueadores alfa-1 não têm efeito na liberação de renina ou na saída de cardio.

Hiperplasia benigna da próstata

O bloqueador alfa-1 bloqueia os receptores alfa e relaxa os músculos lisos da bexiga. Ajuda a urina a fluir suavemente e pode diminuir a dor causada pela pressão da bexiga na próstata. Os bloqueadores alfa-1 seletivos são mais bem tolerados do que os bloqueadores alfa não seletivos no corpo e, portanto, funcionam melhor na HPB. A terazosina, a tansulosina e a doxazosina são os fármacos principais para a HBP porque têm meia-vida longa e formulação de liberação modificada. A tansulosina é usada principalmente porque não afeta a pressão arterial e os efeitos colaterais da vasodilatação são mínimos.

Hipertensão

O bloqueador alfa-1 reduz a pressão sanguínea ao bloquear os receptores alfa-1, de forma que a norepinefrina não pode se ligar ao receptor, causando a dilatação dos vasos sanguíneos. Sem a resistência dos vasos sanguíneos, o sangue corre mais livremente. Os bloqueadores alfa-1 têm um bom efeito sobre as lipoproteínas plasmáticas, a resistência à insulina e fazem com que os níveis de glicose no sangue diminuam.

Relação de atividade de estrutura (SAR)

Ao alterar o anel furano na prazosina para o anel tetrahidrofurano (como na alfuzosina), a meia-vida aumenta muito, permitindo a administração de uma vez ao dia. A silodosina é a mais seletiva para os receptores alfa-1a. A afinidade e seletividade para os receptores alfa-1 parecem ser determinadas pela estrutura entre a quinazolina e o anel furano. A piperazina está presente na prazosina, terazosina e doxazosina, o que parece contribuir para a inibição não seletiva dos receptores alfa-1.

Comparação entre prazosina, terazosina e alfuzosina. A conversão do anel furano em anel tetrahidrofurano (de cor roxa) contribuiu para o aumento da meia-vida da terazosina. A conversão de piperazina em aminopropil (de cor vermelha) aumenta a seletividade para receptores Alfa-1a.

Variações da doxazosina 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina para desempenho in vitro e in vivo. Um fator chave nessas estruturas foram as derivações do núcleo de 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina que foi substituído por norepinefrina. E o N-1, que protonou a quinazolina, também foi um fator chave.

Variação da estrutura 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina. Onde X = CH, N
Variação da estrutura 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina., Onde X = CH, N

A tansulosina é o bloqueador alfa 1 mais potente e tem maior seletividade para os receptores alfa 1a. Não tem atividade de bloqueio beta.

História

O primeiro tratamento eficaz para a hiperplasia prostática benigna (BPH) foi um bloqueador alfa não seletivo fenoxibenzamina que era irreversível. Dibenzyline foi a primeira marca comercializada. Hoje, a fenoxibenzamina não é a primeira escolha devido a muitos efeitos colaterais, como a redução da pressão arterial.

O primeiro bloqueador alfa-1 seletivo aprovado para o tratamento da hipertensão foi o prazosina. Prazosin foi sintetizado em 1974 quando Constantin e Hess estavam tentando descobrir um vasodilatador que tinha um efeito mínimo na atividade cardíaca. Prazosin era uma droga muito melhor tolerada do que a fenoxibenzamina, mas o problema ainda era que ela baixava a pressão arterial mais do que o desejado para um tratamento de HBP.

A terazosina foi o primeiro bloqueador alfa 1 de longa duração aprovado pelo FDA para tratar a HBP. A doxazosina e a tansulosina foram aprovadas posteriormente. A escolha de tratamento de primeira linha hoje para tratar BPH é a tansulosina. Não é melhor tolerado, nem tem maior eficácia do que os medicamentos anteriores, no entanto, requer titulação de dose mínima em comparação. Alfuzosina SR (liberação sustentada) foi o quarto bloqueador seletivo de alfa 1 a ser aprovado pelo FDA e não requer titulação de dose.

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