Síndrome de Timothy - Timothy syndrome
| Síndrome de Timothy | |
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Neurologia 
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Síndrome Timothy é uma rara autossómica dominante desordem caracterizada por malformações físicas, bem como neurológicas defeitos e de desenvolvimento, incluindo coração prolongamento do intervalo QT , arritmias cardíacas , defeitos estruturais do coração, sindactilia (correias de dedos das mãos e pés), e autismo desordens do espectro. A síndrome de Timothy geralmente termina com a morte na primeira infância.
sinais e sintomas
O sinal mais marcante da síndrome de Timothy é a coocorrência de sindactilia (cerca de 0,03% dos nascimentos) e síndrome do QT longo (1% ao ano) em um único paciente. Outros sintomas comuns incluem arritmia cardíaca (94%), malformações cardíacas (59%) e autismo ou um transtorno do espectro do autismo (80% que sobrevivem por tempo suficiente para avaliação). Dismorfologias faciais, como narizes achatados, também ocorrem em cerca de metade dos pacientes. As crianças com esse distúrbio têm dentes pequenos que, devido à má cobertura de esmalte , são propensos a cáries dentárias e muitas vezes precisam ser removidos. A idade média de morte devido a complicações desses sintomas é de 2,5 anos.
A síndrome de Timothy atípica apresenta em grande parte os mesmos sintomas da forma clássica. As diferenças na forma atípica são a falta de sindactilia, a presença de problemas musculoesqueléticos (principalmente articulações hiperflexíveis) e fibrilação atrial . Pacientes com síndrome de Timothy atípica também apresentam mais deformidades faciais, incluindo testas e línguas protuberantes. Finalmente, um paciente com síndrome de Timothy atípica apresentou uma discrepância no desenvolvimento do corpo em que a parte superior do corpo era normalmente desenvolvida (a de uma criança de 6 anos), enquanto a metade inferior se assemelhava a uma criança de 2 ou 3 anos.
Crianças com síndrome de Timothy tendem a nascer por cesariana devido a sofrimento fetal.
Fisiopatologia
Existem dois tipos reconhecidos de síndrome de Timothy, clássica (tipo 1) e atípica (tipo 2). Ambos são causados por mutações em CACNA1C , o gene que codifica a subunidade α do canal de cálcio Ca v 1.2. As mutações da síndrome de Timothy em CACNA1C causam retardo no fechamento do canal e, portanto, aumento da excitabilidade celular .
As síndromes de Timothy clássicas e atípicas são causadas por mutações em CACNA1C . Essas mutações estão no exon 8 (forma atípica) e no exon 8a (forma clássica), um exon com splicing alternativo . O Exon 8a é altamente expresso no coração, cérebro, sistema gastrointestinal, pulmões, sistema imunológico e músculo liso. O exon 8 também é expresso nessas regiões e seu nível é aproximadamente cinco vezes maior do que a expressão do exon 8a.
Uma mutação é encontrada em pacientes com a síndrome de Timothy clássica, G406R , localizada logo após o sexto segmento que atravessa a membrana do domínio 1 (D1S6). A glicina conservada nesta posição parece ser vital para a inativação dependente de voltagem adequada, uma vez que o mutante está ausente a este respeito. As mutações atípicas da síndrome de Timothy são semelhantes, uma sendo a mutação G406R idêntica na outra forma de splice e a segunda mutação sendo G402S , localizada alguns aminoácidos a montante. O efeito dessas mutações na função do canal é idêntico ao da mutação G406R na síndrome de Timothy clássica. A falta de inativação dependente de voltagem adequada nesses mutantes causa corrente interna prolongada e despolarização durante os potenciais de ação cardíaca . Isso leva à síndrome do QT longo e arritmia resultante . Como o exon 8 tem maior expressão no coração em relação ao exon 8a, os pacientes com síndrome de Timothy atípica têm piora dos defeitos cardíacos em comparação com aqueles com a forma clássica.
Diagnóstico
Sindactilia e outras deformidades são tipicamente observadas e diagnosticadas no nascimento. A síndrome do QT longo às vezes se apresenta como uma complicação devido à cirurgia para corrigir a sindactilia. Outras vezes, as crianças entram em colapso espontaneamente enquanto brincam. Em todos os casos, é confirmado com medições de ECG . O sequenciamento do gene CACNA1C confirma ainda mais o diagnóstico.
Tratamento
A cirurgia é normalmente usada para corrigir defeitos cardíacos estruturais e sindactilia. Os bloqueadores de propanolol ou beta-adrenérgicos são freqüentemente prescritos, bem como a inserção de um marca - passo para manter o ritmo cardíaco adequado. Com a caracterização de mutações síndrome de Timothy, indicando que eles causam defeitos na cálcio correntes, de canais de cálcio bloqueadores pode ser eficaz como um agente terapêutico.
Prognóstico
O prognóstico para pacientes com diagnóstico de síndrome de Timothy é muito ruim. De 17 crianças analisadas em um estudo, 10 morreram com idade média de 2,5 anos. Dos que sobreviveram, três foram diagnosticados com autismo, um com transtorno do espectro do autismo e o último teve atrasos graves no desenvolvimento da linguagem. Um paciente com síndrome de Timothy atípica estava em grande parte normal, com exceção de arritmia cardíaca. Da mesma forma, a mãe de dois pacientes com síndrome de Timothy também carregava a mutação, mas não apresentava qualquer fenótipo óbvio. Em ambos os casos, no entanto, a falta de gravidade do distúrbio foi devido ao mosaicismo .
História
Algumas das anormalidades observadas na síndrome de Timothy foram descritas na década de 1990. No entanto, foi relacionado a anormalidades do canal de cálcio em 2004, e o distúrbio foi então denominado "síndrome de Timothy" em homenagem a Katherine W. Timothy, que foi uma das primeiras a identificar um caso e realizou grande parte da análise fenotípica que revelou outras anormalidades .
Referências
links externos
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