Canal de cálcio tipo T - T-type calcium channel
Canais de cálcio do tipo T são de baixa tensão activado canais de cálcio que se tornam deinactivated durante membrana celular hiperpolarização mas, em seguida, abrir a despolarização. A entrada de cálcio em várias células tem muitas respostas fisiológicas diferentes associadas a ela. Dentro das células do músculo cardíaco e das células do músculo liso, a ativação do canal de cálcio controlada por voltagem inicia a contração diretamente, permitindo que a concentração citosólica aumente. Não apenas os canais de cálcio do tipo T estão presentes no músculo cardíaco e liso, mas também em muitas células neuronais do sistema nervoso central. Diferentes estudos experimentais na década de 1970 permitiram a distinção dos canais de cálcio do tipo T (canais de cálcio de abertura transitória) dos já conhecidos canais de cálcio do tipo L ( canais de cálcio de longa duração). Os novos canais do tipo T eram muito diferentes dos canais de cálcio do tipo L devido à sua capacidade de serem ativados por potenciais de membrana mais negativos, tinham uma pequena condutância de canal único e também não respondiam aos antagonistas de cálcio presentes. Esses canais de cálcio distintos geralmente estão localizados no cérebro, sistema nervoso periférico, coração, músculo liso, osso e sistema endócrino.
As estruturas distintas dos canais de cálcio do tipo T são o que lhes permite conduzir dessa maneira, consistindo em uma subunidade α 1 primária . A subunidade α 1 dos canais do tipo T é a subunidade primária que forma o poro do canal e permite a entrada de cálcio.
Os canais de cálcio do tipo T funcionam para controlar a atividade de estimulação do Nodo SA no coração e retransmitir os potenciais de ação rápida dentro do tálamo . Esses canais permitem rajadas rítmicas contínuas que controlam o nó SA do coração.
A evidência farmacológica dos canais de cálcio do tipo T sugere que eles desempenham um papel em várias formas de câncer , epilepsia de ausência , dor e doença de Parkinson . Outras pesquisas estão ocorrendo continuamente para entender melhor esses canais distintos, bem como para criar drogas para direcionar seletivamente esses canais.
| Canal de cálcio, dependente de voltagem, tipo T, subunidade alfa 1G | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identificadores | |||||||
| Símbolo | CACNA1G | ||||||
| IUPHAR | 535 | ||||||
| HGNC | 1394 | ||||||
| OMIM | 604065 | ||||||
| RefSeq | NM_018896 | ||||||
| UniProt | O43497 | ||||||
| Outros dados | |||||||
| Locus | Chr. 17 q22 | ||||||
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| Canal de cálcio, dependente de voltagem, tipo T, subunidade alfa 1H | |||||||
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| Identificadores | |||||||
| Símbolo | CACNA1H | ||||||
| IUPHAR | 536 | ||||||
| Gene NCBI | 8912 | ||||||
| HGNC | 1395 | ||||||
| OMIM | 607904 | ||||||
| RefSeq | NM_001005407 | ||||||
| UniProt | O95180 | ||||||
| Outros dados | |||||||
| Locus | Chr. 16 p13.3 | ||||||
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| Canal de cálcio, dependente de voltagem, tipo T, subunidade alfa 1I | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identificadores | |||||||
| Símbolo | CACNA1I | ||||||
| IUPHAR | 537 | ||||||
| Gene NCBI | 8911 | ||||||
| HGNC | 1396 | ||||||
| OMIM | 608230 | ||||||
| RefSeq | NM_001003406 | ||||||
| UniProt | Q9P0X4 | ||||||
| Outros dados | |||||||
| Locus | Chr. 22 q13.1 | ||||||
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Função
Como qualquer outro canal em uma membrana celular, a função primária do canal de cálcio controlado por voltagem do tipo T é permitir a passagem de íons, neste caso o cálcio, através da membrana quando o canal é ativado. Quando ocorre a despolarização da membrana em uma membrana celular onde esses canais estão embutidos, eles se abrem e permitem que o cálcio entre na célula, o que leva a vários eventos celulares diferentes, dependendo de onde a célula se encontra no corpo. Como um membro da subfamília Ca v 3 de canais de cálcio dependentes de voltagem, a função do canal do tipo T é importante para o disparo repetitivo de potenciais de ação em células com padrões de disparo rítmico, como células do músculo cardíaco e neurônios no tálamo de o cérebro. Os canais de cálcio do tipo T são ativados na mesma faixa dos canais de sódio dependentes de voltagem , que é de cerca de -55 mV. Por causa desse valor muito negativo no qual esses canais estão ativos, há uma grande força motriz para o cálcio que entra na célula. O canal do tipo T é regulado tanto pela dopamina quanto por outros neurotransmissores, que inibem as correntes do tipo T. Além disso, em certas células, a angiotensina II aumenta a ativação dos canais do tipo T.
Coração
Isso é importante nos eventos de despolarização acima mencionados na atividade de estimulação do nó sinoatrial (SA) no coração e nos retransmissores dos neurônios do tálamo, de modo que a transmissão rápida dos potenciais de ação possa ocorrer. Isso é muito importante para o coração quando estimulado pelo sistema nervoso simpático que faz com que a freqüência cardíaca aumente, pois não apenas o canal de cálcio do tipo T fornece um soco de despolarização extra, além dos canais de sódio controlados por voltagem para causar um forte despolarização, mas também ajuda a fornecer uma despolarização mais rápida das células cardíacas.
Ação rápida
Outra faceta importante do canal de cálcio controlado por voltagem do tipo T é sua rápida inativação dependente de voltagem em comparação com a de outros canais de cálcio. Portanto, embora ajudem a fornecer despolarização mais forte e rápida das células do músculo cardíaco e das células nervosas do tálamo, os canais do tipo T também permitem eventos de despolarização mais frequentes. Isso é muito importante no coração pelo simples fato de que o coração está mais apto a aumentar sua taxa de disparo quando estimulado pelo sistema nervoso simpático que inerva seus tecidos. Embora todas essas funções do canal de cálcio controlado por voltagem do tipo T sejam importantes, possivelmente a mais importante de suas funções é sua capacidade de gerar potenciais que permitem explosões rítmicas de potenciais de ação em células cardíacas do nodo sinoatrial do coração e no tálamo do cérebro. Como os canais do tipo T são dependentes de voltagem, a hiperpolarização da célula após sua voltagem de inativação fechará os canais em todo o nó SA e permitirá que outro evento de despolarização ocorra. A dependência da voltagem do canal do tipo T contribui para o batimento rítmico do coração.
Estrutura
Os canais de cálcio dependentes de voltagem são compostos de várias subunidades. A subunidade α 1 é a subunidade primária que forma o poro transmembrana do canal. A subunidade α 1 também determina o tipo de canal de cálcio. As subunidades β, α 2 δ e γ, presentes em apenas alguns tipos de canais de cálcio, são subunidades auxiliares que desempenham papéis secundários no canal.
Subunidade α 1
A subunidade α 1 dos canais de cálcio do tipo T é semelhante em estrutura às subunidades α dos canais de K + (íon de potássio), canais de Na + (íon de sódio) e outros canais de Ca 2+ (íon de cálcio). A subunidade α 1 é composta por quatro domínios (I-IV), com cada domínio contendo 6 segmentos transmembrana (S1-S6). Os loops hidrofóbicos entre os segmentos S5 e S6 de cada domínio formam o poro do canal. O segmento S4 contém uma grande quantidade de resíduos carregados positivamente e funciona como sensor de tensão de abertura ou fechamento do canal com base no potencial da membrana. O método exato pelo qual o segmento S4 controla a abertura e o fechamento do canal é atualmente desconhecido.
Subunidades auxiliares
As subunidades β, α 2 δ e γ são subunidades auxiliares que afetam as propriedades do canal em alguns canais de cálcio. A subunidade α 2 δ é um dímero com uma porção extracelular α 2 ligada a uma porção transmembrana δ. A subunidade β é uma proteína da membrana intracelular. As subunidades α 2 δ e β afetam a condutância e a cinética do canal. A subunidade γ é uma proteína de membrana que tem efeito na sensibilidade à voltagem do canal. A evidência atual mostra que as subunidades α 1 isoladas do tipo T têm comportamento semelhante aos canais naturais do tipo T, sugerindo que as subunidades β, α 2 δ e γ estão ausentes dos canais de cálcio do tipo T e os canais são constituídos apenas por um subunidade α 1 .
Variação
Existem três tipos conhecidos de canais de cálcio do tipo T, cada um associado a uma subunidade α 1 específica .
| Designação | Subunidade α 1 | Gene |
|---|---|---|
| Ca v 3.1 | α 1 G | ( CACNA1G ) |
| Ca v 3.2 | α 1 H | ( CACNA1H ) |
| Ca v 3.3 | α 1 I | ( CACNA1I ) |
Patologia
Quando esses canais não estão funcionando corretamente ou estão ausentes de seus domínios usuais, vários problemas podem ocorrer.
Câncer
Os canais de cálcio do tipo T são expressos em diferentes cânceres humanos, como mama, cólon, próstata, insulinoma , retinoblastoma , leucemia , ovário e melanoma , e também desempenham papéis importantes na proliferação, sobrevivência e regulação da progressão do ciclo celular nestes formas de câncer. Isso foi demonstrado por meio de estudos que mostraram que a regulação negativa das isoformas do canal do tipo T, ou apenas o bloqueio dos canais de cálcio do tipo T, causou efeitos citostáticos em células cancerosas, como gliomas , mama, melanomas e cânceres de ovário, esôfago e colorretal. Algumas das formas mais notórias de tumores cancerígenos contêm células-tronco cancerosas (CSC), o que as torna particularmente resistentes a qualquer terapia contra o câncer. Além disso, há evidências que sugerem que a presença de CSC em tumores humanos pode estar associada à expressão de canais de cálcio do tipo T nos tumores.
Epilepsia
A principal doença que envolve o canal de cálcio do tipo T é a epilepsia de ausência. Esta doença é causada por mutações no próprio canal de cálcio do tipo T. Quando um indivíduo tem essa doença, entra e sai de um estado semelhante ao do sono, mesmo durante as atividades normais. As experiências no rato com epilepsia de ausência genética de Estrasburgo ( GAERS ) sugeriram que a epilepsia de ausência no rato estava ligada à expressão da proteína do canal do tipo T. De fato, neurônios isolados do núcleo reticular do tálamo de GAERS apresentaram 55% maiores correntes do tipo T, e essas correntes foram atribuídas a um aumento no mRNA de Ca v 3.2, segundo Tally et al. sugerindo que a expressão da proteína do tipo T foi regulada para cima no GAERS. Outros experimentos com o GAERS mostraram que, de fato, a expressão dos canais de cálcio do tipo T desempenha um papel fundamental nas convulsões causadas pela epilepsia de ausência no GAERS. Além disso, outras evidências sugerem que a expressão do canal de cálcio do tipo T não é apenas regulada positivamente na epilepsia de ausência, mas também em outras formas de epilepsia.
Dor
Foi descoberto que a isoforma Cav3.2 dos canais de cálcio do tipo T envolve a dor em modelos animais com dor aguda e dor crônica: dor neuropática (PDN), dor inflamatória e dor visceral .
Mal de Parkinson
O aumento da explosão neuronal ocorre em todo o sistema motor central, tanto nas formas humanas quanto nos modelos animais da doença de Parkinson. Os canais de cálcio do tipo T são altamente expressos nas estruturas dos gânglios basais , bem como nos neurônios nas áreas motoras do tálamo, e acredita-se que contribuam para o rompimento normal e patológico por meio do pico de baixo limiar. Os neurônios receptores dos gânglios da base no tálamo são particularmente interessantes porque são inibidos diretamente pela saída dos gânglios da base. Consistente com o modelo de taxa padrão dos gânglios da base, o aumento do disparo nas estruturas de saída dos gânglios da base observada na doença de Parkinson exageraria o tônus inibitório nos neurônios tálamo-corticais. Isso pode fornecer a hiperpolarização necessária para desativar os canais de cálcio do tipo T, o que pode resultar em aumento de rebote . No comportamento normal, o estouro provavelmente desempenha um papel no aumento da probabilidade de transmissão sináptica , iniciando mudanças de estado entre repouso e movimento, e pode sinalizar plasticidade neural devido às cascatas intracelulares provocadas pelo rápido influxo de cálcio. Embora esses papéis não sejam mutuamente exclusivos, o mais atraente é a hipótese de que o estouro persistente promove um estado motor resistente à mudança, explicando potencialmente os sintomas acinéticos da doença de Parkinson.
Como alvo de drogas
Os bloqueadores dos canais de cálcio (CCB), como o mibefradil, também podem bloquear os canais de cálcio do tipo L, outras enzimas, bem como outros canais. Consequentemente, a pesquisa ainda está sendo conduzida para projetar drogas altamente seletivas que podem ter como alvo os canais de cálcio do tipo T isoladamente.
Câncer
Além disso, uma vez que os canais de cálcio do tipo T estão envolvidos na proliferação, sobrevivência e progressão do ciclo celular dessas células, eles são alvos potenciais para a terapia anticâncer. Como mencionado acima, o bloqueio ou regulação negativa dos canais de cálcio do tipo T causa citostase em tumores; mas este bloqueio ou regulação negativa dos canais T também pode induzir efeitos citotóxicos . Consequentemente, ainda não está claro quais são os benefícios ou desvantagens de direcionar os canais de cálcio do tipo T na terapia anticâncer. Por outro lado, uma terapia combinada envolvendo a administração de um antagonista do canal do tipo T seguida de terapia citotóxica está atualmente em fase de ensaio clínico .
Neuropatia diabética dolorosa (PDN)
Além disso, os medicamentos usados para o tratamento de PDN estão associados a efeitos colaterais graves e visam especificamente a isoforma CaV3.2 (responsável pelo desenvolvimento de dor neuropática em PDN), podendo reduzir os efeitos colaterais. Como resultado, pesquisas para melhorar ou desenvolver novos medicamentos estão em andamento.
Mal de Parkinson
Os canais de cálcio do tipo T representam uma abordagem alternativa para o tratamento da doença de Parkinson, pois sua influência primária não diz respeito ao sistema dopaminérgico central . Por exemplo, eles oferecem grande potencial na redução dos efeitos colaterais da terapia de reposição de dopamina, como a discinesia induzida por levodopa . A co-administração de bloqueadores dos canais de cálcio do tipo T com medicamentos padrão para a doença de Parkinson é mais popular no Japão e vários estudos clínicos demonstraram eficácia significativa. No entanto, a maioria dessas drogas é experimental e opera de maneira inespecífica, influenciando potencialmente a cinética do canal de sódio, bem como a síntese de dopamina. Novos inibidores do canal de cálcio do tipo T foram descobertos recentemente, os quais visam mais seletivamente o subtipo do canal CaV3.3 expresso em neurônios motores centrais, mostrando modulação robusta em modelos de roedores e primatas da doença de Parkinson.