Mostarda de nitrogênio - Nitrogen mustard
As mostardas nitrogenadas são compostos orgânicos citotóxicos com o grupo funcional cloroetilamina (Cl (CH 2 ) 2 NR 2 ). Embora originalmente produzidos como agentes de guerra química , eles foram os primeiros agentes quimioterápicos para o tratamento do câncer. As mostardas nitrogenadas são agentes alquilantes de DNA inespecíficos .
Guerra química
Durante a Segunda Guerra Mundial, as mostardas nitrogenadas foram estudadas na Escola de Medicina de Yale por Alfred Gilman e Louis Goodman, e os ensaios clínicos classificados com mostardas nitrogenadas para o tratamento de linfoma começaram em dezembro de 1942. Também durante a Segunda Guerra Mundial, um incidente durante o ar A incursão em Bari, Itália , resultou na liberação de gás mostarda que afetou várias centenas de soldados e civis. O exame médico dos sobreviventes mostrou uma diminuição do número de linfócitos. Após o fim da Segunda Guerra Mundial, o incidente de Bari e os estudos do grupo de Yale convergiram, gerando uma busca por outros compostos semelhantes. Devido ao seu uso em estudos anteriores, a mostarda nitrogenada conhecida como "HN2" tornou-se o primeiro medicamento quimioterápico mustina .
As mostardas nitrogenadas não estão relacionadas à planta da mostarda ou à sua essência pungente, isotiocianato de alila ; o nome vem do cheiro pungente de preparações de armas químicas.
Exemplos
A droga de mostarda nitrogenada (HN2) não é mais comumente usada em sua formulação IV original por causa da toxicidade excessiva. Outras mostardas de nitrogênio desenvolvidas incluem ciclofosfamida , clorambucil , uramustina , melfalan e bendamustina . A bendamustina ressurgiu recentemente como um tratamento quimioterápico viável.
As mostardas de nitrogênio que podem ser usadas para fins de guerra química são rigidamente regulamentadas. Suas designações de armas são:
Nor-mostarda pode ser usada na síntese de drogas piperazina. Por exemplo, mazapertina , aripiprazol e fluanisona . A canfosfamida também era feita de normustard .
Algumas mostardas de nitrogênio de opiáceos também foram preparadas, embora não se saiba que são antineoplásicos. Exemplos incluem Chlornaltrexamine e Chloroxymorphamine .
Mecanismo de ação
As mostardas de nitrogênio (NMs) formam íons amínio cíclicos ( anéis de aziridínio ) por deslocamento intramolecular do cloreto pelo nitrogênio da amina. Este grupo aziridínio então alquila o DNA, uma vez que é atacado pelo centro N-7 nucleofílico na base guanina. Um segundo ataque após o deslocamento do segundo cloro forma a segunda etapa de alquilação que resulta na formação de ligações cruzadas entre cadeias (ICLs), como foi mostrado no início dos anos 1960. Naquela época, foi proposto que os ICLs eram formados entre o átomo N-7 do resíduo de guanina em uma sequência 5'-d (GC). Mais tarde, foi claramente demonstrado que os NMs formam um 1,3 ICL na sequência 5'-d (GNC).
O forte efeito citotóxico causado pela formação de ICLs é o que torna o NMs um agente quimioterápico eficaz. Outros compostos usados na quimioterapia do câncer que têm a capacidade de formar ICLs são cisplatina , mitomicina C , carmustina e psoraleno . Esses tipos de lesões são eficazes em forçar a célula a sofrer apoptose via p53 , uma proteína que faz a varredura do genoma em busca de defeitos. Observe que o dano alquilante em si não é citotóxico e não causa diretamente a morte celular.
Segurança
As mostardas de nitrogênio são agentes potentes e persistentes . HN1, HN2, HN3 são, portanto, classificados como substâncias da Tabela 1 dentro da Convenção de Armas Químicas . A produção e o uso são, portanto, fortemente restritos.
Leitura adicional
- Escola de Medicina da Universidade de Stanford (2013). "Mostarda Nitrogênica Tópica (Mustargen)" . stanford.edu.
- Universidade da Califórnia, Los Angeles (2002). "Brassica alba ou Sinapis nigra" . ucla.edu.