KCNE1 - KCNE1

KCNE1
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa UniProt humana: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido KCNE1 , ISK, JLNS, JLNS2, LQT2 / 5, LQT5, MinK, subfamília E, subunidade reguladora 1 do canal regulado por voltagem de potássio
IDs externos OMIM : 176261 GeneCards : KCNE1
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez

3753

n / D
Conjunto

ENSG00000180509

n / D
UniProt

P15382
Q6FHJ6

n / D
RefSeq (mRNA)

n / D
RefSeq (proteína)

n / D
Localização (UCSC) Chr 21: 34,45 - 34,51 Mb n / D
Pesquisa PubMed n / D
Wikidata
Ver / Editar Humano

O membro 1 da subfamília E do canal controlado por voltagem de potássio é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene KCNE1 .

Os canais de potássio dependentes de voltagem (Kv) representam a classe mais complexa de canais de íons dependentes de voltagem, tanto do ponto de vista funcional quanto estrutural. Suas diversas funções incluem a regulação da liberação de neurotransmissores, frequência cardíaca, secreção de insulina, excitabilidade neuronal, transporte epitelial de eletrólitos, contração do músculo liso e volume celular.

KCNE1 é um dos cinco membros da família KCNE de canais auxiliares de Kv ou subunidades β. É também conhecido como minK (subunidade mínima do canal de potássio).

Função

KCNE1 é principalmente conhecido por modular a subunidade alfa do canal de Kv cardíaco e epitelial, KCNQ1. KCNQ1 e KCNE1 formam um complexo em cardiomiócitos ventriculares humanos que gera a corrente K + de ativação lenta, IKs. Junto com a corrente de K + de rápida ativação (IKr), IKs é importante para a repolarização ventricular humana. O KCNQ1 também é essencial para a função normal de muitos tecidos epiteliais diferentes, mas nessas células não excitáveis ​​ele é predominantemente regulado pelo KCNE2 ou KCNE3.

KCNE1 retarda a ativação de KCNQ1 5-10 vezes, aumenta sua condutância unitária 4 vezes, elimina sua inativação e altera a maneira pela qual KCNQ1 é regulado por outras proteínas, lipídios e pequenas moléculas. A associação de KCNE1 com KCNQ1 foi descoberta 8 anos depois que Takumi e colegas relataram o isolamento de uma fração de RNA de rim de rato que, quando injetada em oócitos de Xenopus , produziu uma corrente seletiva de potássio de ativação extraordinariamente lenta, dependente de voltagem. Takumi et al descobriram o gene KCNE1 e foi corretamente previsto para codificar uma proteína de domínio transmembrana único com um domínio N-terminal extracelular e um domínio C-terminal citosólico. A capacidade do KCNE1 de gerar essa corrente era confusa por causa de sua estrutura primária e topologia simples, contrastando com a topologia do domínio 6-transmembrana de outras subunidades Kv α conhecidas, como Shaker de Drosophila , clonado 2 anos antes. O mistério foi resolvido quando KCNQ1 foi clonado e encontrado para co-montar com KCNE1, e foi mostrado que oócitos de Xenopus laevis expressam endogenamente KCNQ1, que é regulado positivamente pela expressão exógena de KCNE1 para gerar a corrente de ativação lenta característica. KCNQ1 também é essencial. para a função normal de muitos tecidos epiteliais diferentes, mas nessas células não excitáveis, acredita-se que seja predominantemente regulado pelo KCNE2 ou KCNE3.

KCNE1 também regula duas outras subunidades α da família KCNQ, KCNQ4 e KCNQ5. KCNE1 aumentou suas correntes de pico em estudos de expressão de oócitos e retardou a ativação do último.,

O KCNE1 também regula o hERG, que é a subunidade Kv α que gera o IKr ventricular. KCNE1 dobrou a corrente hERG quando os dois foram expressos em células de mamíferos, embora o mecanismo para isso permaneça desconhecido.

Embora KCNE1 não tenha nenhum efeito quando co-expresso com a subunidade Kv1.1 α em células de ovário de Hamster Chinês (CHO), KCNE1 captura a subunidade Kv1.4 α tipo N (inativação rápida) no ER / Golgi quando co-expresso com isto. KCNE1 (e KCNE2) também tem esse efeito nas duas outras subunidades Kv α canônicas do tipo N, Kv3.3 e Kv3.4. Este parece ser um mecanismo para garantir que os canais homoméricos do tipo N não alcancem a superfície da célula, uma vez que este modo de supressão por KCNE1 ou KCNE2 é aliviado pela co-expressão de subunidades α do retificador retardado da mesma subfamília (inativando lentamente). Assim, Kv1.1 resgatou Kv1.4, Kv3.1 resgatou Kv3.4; em cada um desses casos, os canais resultantes na membrana eram heterômeros (por exemplo, Kv3.1-Kv3.4) e exibiam cinética de inativação intermediária para aqueles de qualquer subunidade α sozinha.,

KCNE1 também regula a cinética de passagem de Kv2.1, Kv3.1 e Kv3.2, em cada caso, retardando sua ativação e desativação e acelerando a inativação dos dois últimos. Nenhum efeito foi observado na coexpressão de oócitos de KCNE1 e Kv4 .2, mas descobriu-se que o KCNE1 diminui o gating e aumenta a corrente macroscópica de Kv4.3 em células HEK. Em contraste, os canais formados por Kv4.3 e a subunidade auxiliar citosólica KChIP2 exibiram ativação mais rápida e inativação alterada quando co-expressos com KCNE1 em células CHO. Finalmente, KCNE1 inibiu Kv12.2 em oócitos de Xenopus .


Estrutura

A grande maioria dos estudos sobre a base estrutural para a modulação KCNE1 de canais Kv concentra-se em sua interação com KCNQ1 (anteriormente denominado KvLQT1 ). Os resíduos no domínio transmembranar de KCNE1 encontram-se perto do filtro de seletividade de KCNQ1 dentro de complexos de canais heteroméricos KCNQ1-KCNE1., O domínio C-terminal de KCNE1, especificamente dos aminoácidos 73 a 79, é necessário para a estimulação da corrente retificadora de potássio retardada por SGK1 . A interação de KCNE1 com uma hélice alfa no domínio S6 KvLQT1 contribui para a maior afinidade que este canal tem para a benzodiazepina L7 e o cromanol 293B pelo reposicionamento de resíduos de aminoácidos para permitir isso. O KCNE1 desestabiliza a ligação da hélice alfa S4-S5 na proteína do canal KCNQ1, além de desestabilizar a hélice alfa S6, levando a uma ativação mais lenta deste canal quando associado ao KCNE1. Esteiometrias variáveis ​​foram discutidas, mas há provavelmente 2 subunidades KCNE1 e 4 subunidades KCNQ1 em um complexo IKs da membrana plasmática.

O segmento transmembrana de KCNE1 é α-helicoidal quando em um ambiente de membrana. Foi sugerido que o segmento transmembrana de KCNE1 interage com o domínio de poro KCNQ1 (S5 / S6) e com o domínio S4 do canal KCNQ1 (KvLQT1). KCNE1 pode se ligar à parte externa do domínio de poro KCNQ1 e deslizar desta posição para a "fenda de ativação" que leva a amplitudes de corrente maiores

O KCNE1 retarda a ativação do KCNQ1 várias vezes, e há discussões em andamento sobre os mecanismos precisos subjacentes a isso. Em um estudo no qual o movimento do sensor de voltagem KCNQ1 foi monitorado por fluorimetria direcionada ao local e também medindo o deslocamento de carga associado ao movimento de cargas dentro do segmento S4 do sensor de voltagem (corrente de gating), KCNE1 foi encontrado para retardar o movimento S4 muito que a corrente de disparo não era mais mensurável. As medições de fluorimetria indicaram que o movimento S4 do canal KCNQ1-KCNE1 foi 30 vezes mais lento do que o do canal Drosophila Shaker Kv bem estudado . Nakajo e Kubo descobriram que o KCNE1 diminuiu o movimento do KCNQ1 S4 após a despolarização da membrana ou alterou o equilíbrio do S4 em um determinado potencial de membrana. O laboratório de Kass deduziu que, embora os canais KCNQ1 homoméricos possam abrir após o movimento de um único segmento S4, os canais KCNQ1-KCNE1 só podem ser abertos após todos os quatro segmentos S4 terem sido ativados. Acredita-se que o domínio C-terminal intracelular de KCNE1 esteja no linker KCNQ1 S4-S5, um segmento de KCNQ1 crucial para comunicar o status S4 ao poro e, assim, controlar a ativação.

Distribuição de tecido

O KCNE1 é expresso no coração humano (átrios e ventrículos), enquanto no coração de camundongo adulto sua expressão parece limitada aos átrios e / ou sistema de condução. O KCNE1 também é expresso no ouvido interno e nos rins humanos e musculares. KCNE1 foi detectado no cérebro de camundongos, mas esta descoberta é um assunto de debate contínuo.

Significado clínico

Mutações no gene KCNE herdadas ou esporádicas podem causar a síndrome de Romano-Ward ( heterozigotos ) e a síndrome de Jervell Lange-Nielsens ( homozigotos ). Ambas as síndromes são caracterizadas pela síndrome do QT longo, um atraso na repolarização ventricular. Além disso, a síndrome de Jervell e Lange-Nielsen também envolve surdez neurossensorial bilateral. A mutação D76N na proteína KCNE1 pode levar à síndrome do QT longo devido a mudanças estruturais no complexo KvLQT1 / KCNE1, e as pessoas com essas mutações são aconselhadas a evitar desencadeadores de arritmia cardíaca e intervalos QT prolongados , como estresse ou exercícios extenuantes.

Enquanto as mutações de perda de função no KCNE1 causam a síndrome do QT longo, as mutações de ganho de função no KCNE1 estão associadas ao início precoce da fibrilação atrial. Um polimorfismo KCNE1 comum, S38G, está associado à predisposição alterada para fibrilação atrial isolada e fibrilação atrial pós-operatória. A expressão de KCNE1 atrial foi regulada para baixo em um modelo porcino de fibrilação atrial pós-operatória após lobectomia pulmonar.

Recentemente, uma análise de 32 variantes de KCNE1 mostra que as variantes de KCNE1 de perda de função putativa / confirmada predispõem ao prolongamento do QT, no entanto, a baixa penetrância de ECG observada sugere que elas não se manifestam clinicamente na maioria dos indivíduos, alinhando-se com o fenótipo leve observado para Pacientes JLNS2.

Veja também

Notas

Referências

Leitura adicional

links externos