Interleucina 4 - Interleukin 4
| Interleucina 4 | |||||||||
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 análise da estrutura da solução da interleucina 4 humana determinada por técnicas de ressonância magnética nuclear tridimensional heteronuclear
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | IL4 | ||||||||
| Pfam | PF00727 | ||||||||
| Clã Pfam | CL0053 | ||||||||
| InterPro | IPR002354 | ||||||||
| PRÓSITO | PDOC00655 | ||||||||
| SCOP2 | 2int / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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A interleucina 4 ( IL4 , IL-4 ) é uma citocina que induz a diferenciação de células T auxiliares ingênuas ( células Th0 ) em células Th2 . Após a ativação por IL-4, as células Th2 subsequentemente produzem IL-4 adicional em um ciclo de feedback positivo . A IL-4 é produzida principalmente por mastócitos, células Th2, eosinófilos e basófilos. Está intimamente relacionado e tem funções semelhantes às da interleucina 13 .
Função
A interleucina 4 tem muitos papéis biológicos, incluindo a estimulação de células B ativadas e proliferação de células T e a diferenciação de células B em células plasmáticas . É um regulador chave na imunidade humoral e adaptativa . IL-4 induz a mudança de classe de células B para IgE e regula para cima a produção de MHC de classe II . IL-4 diminui a produção de células Th1 , macrófagos, IFN-gama e IL-12 de células dendríticas .
A superprodução de IL-4 está associada a alergias .
Inflamação e reparo de feridas
Os macrófagos teciduais desempenham um papel importante na inflamação crônica e no reparo de feridas . A presença de IL-4 em tecidos extravasculares promove ativação alternativa de macrófagos em células M2 e inibe a ativação clássica de macrófagos em células M1. Um aumento nos macrófagos de reparo (M2) é acoplado à secreção de IL-10 e TGF-β que resultam em uma diminuição da inflamação patológica. A liberação de arginase , prolina , poliaminases e TGF-β pela célula M2 ativada está ligada ao reparo de feridas e fibrose .
Receptor
O receptor da interleucina-4 é conhecido como IL-4Rα . Este receptor existe em 3 diferentes complexos em todo o corpo. Os receptores do tipo 1 são compostos da subunidade IL-4Rα com uma cadeia γ comum e ligam-se especificamente à IL-4. Os receptores do tipo 2 consistem em uma subunidade IL-4Rα ligada a uma subunidade diferente conhecida como IL-13Rα1 . Esses receptores do tipo 2 têm a capacidade de se ligar a IL-4 e IL-13, duas citocinas com funções biológicas intimamente relacionadas.
Estrutura
A IL-4 possui uma dobra globular compacta (semelhante a outras citocinas ), estabilizada por 3 ligações dissulfeto . Metade da estrutura é dominada por um feixe de 4 hélices alfa com uma torção para a esquerda. As hélices são antiparalelas , com 2 conexões overhand, que caem em uma folha beta antiparalela de 2 fios .
Descoberta
Esta citocina foi co-descoberta por Maureen Howard e William E. Paul , bem como por Ellen Vitetta e seu grupo de pesquisa em 1982.
A sequência de nucleotídeos da IL-4 humana foi isolada quatro anos depois, confirmando sua semelhança com uma proteína de camundongo chamada fator-1 estimulador de células B (BCSF-1).
Estudos animais
IL-4 foi encontrado para mediar um crosstalk entre as células-tronco neurais e neurônios que sofrem neurodegeneração e iniciar uma cascata de regeneração através da fosforilação de seu efetor intracelular STAT6 em um modelo experimental de doença de Alzheimer em cérebro de peixe-zebra adulto.
Significado clínico
IL-4 também demonstrou conduzir a mitogênese , desdiferenciação e metástase no rabdomiossarcoma . A IL-4, junto com outras citocinas Th2, está envolvida na inflamação das vias aéreas observada nos pulmões de pacientes com asma alérgica .
Doenças associadas a IL-4
A IL-4 desempenha um papel importante no desenvolvimento de certas doenças imunológicas, particularmente alergias e algumas doenças autoimunes.
Doenças alérgicas
As doenças alérgicas são conjuntos de distúrbios que se manifestam por uma resposta desproporcional do sistema imunológico ao alérgeno e às respostas Th2. Essas patologias incluem, por exemplo, dermatite atópica, asma ou anafilaxia sistêmica. A interleucina 4 medeia funções pró-inflamatórias importantes na asma, incluindo indução de rearranjo isotípico de IgE, expressão de moléculas VCAM-1 (molécula de adesão celular vascular 1), promovendo a transmigração eosinofílica através do endotélio, secreção de muco e T helper tipo 2 (Th2) levando à liberação de citocinas. A asma é uma doença genética complexa que tem sido associada ao polimorfismo do promotor do gene IL-4 e proteínas envolvidas na sinalização da IL-4.
Tumores
IL-4 tem um efeito significativo na progressão do tumor. O aumento da produção de IL-4 foi encontrado na mama, próstata, pulmão, células renais e outros tipos de câncer. A superexpressão de IL-4R foi encontrada em muitos tipos de câncer. As células renais e o glioblastoma modificam de 10.000 a 13.000 receptores por célula, dependendo do tipo de tumor.
A IL-4 pode motivar primitivamente as células tumorais e aumentar sua resistência à apoptose, aumentando o crescimento do tumor.
Sistema nervoso
Os tumores do tecido cerebral, como astrocitoma , glioblastoma , meningioma e meduloblastoma superexpressam os receptores para vários fatores de crescimento, incluindo o receptor do fator de crescimento epidérmico , FGFR-1 ( receptor do fator de crescimento de fibroblastos 1 ), receptor de transferrina da angiotensina TfR), IL-13R. A maioria dos meningiomas humanos expressa massivamente receptores de IL-4, indicando seu papel na progressão do câncer. Eles expressam IL-4Rα e IL13Rα-1-1, mas não a cadeia γc de superfície, sugerindo que a maioria dos meningiomas humanos expressam IL-4 tipo II.
HIV
A IL-4 também pode desempenhar um papel na infecção e no desenvolvimento da doença HIV . Os linfócitos T auxiliares são um elemento-chave da infecção pelo HIV-1. Vários sinais de desregulação imunológica, como inicialização policlonal de células B, resposta prévia induzida por antígeno mediada por células e hipergamaglobulinemia ocorrem na maioria dos pacientes infectados pelo HIV-1 e estão associados a citocinas sintetizadas por células Th2. O aumento da produção de IL-4 pelas células Th2 foi demonstrado em pessoas infectadas com HIV.
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (março de 2019). "Papel e mecanismos das citocinas na lesão cerebral secundária após hemorragia intracerebral". Prog. Neurobiol . 178 : 101610. doi : 10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003 . PMID 30923023 . S2CID 85495400 .
- Apte SH, Baz A, Kelso A, Kienzle N (2008). "Interferon-gama e interleucina-4 regulam reciprocamente a expressão de CD8 em células T CD8 +" . Proc Natl Acad Sei USA . 105 (45): 17475–80. Bibcode : 2008PNAS..10517475A . doi : 10.1073 / pnas.0809549105 . PMC 2580749 . PMID 18988742 .
- Kay AB, Barata L, Meng Q, et al. (1997). "Eosinófilos e citocinas associadas a eosinófilos na inflamação alérgica". Int. Arco. Allergy Immunol . 113 (1–3): 196–9. doi : 10.1159 / 000237545 . PMID 9130521 .
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links externos
- Interleucina-4 nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- Interleucina-4 da Gentaur
- Recombinant Human Interleukin-4 from Cornell University
- Interleucina-4 do glossário de alergia da Health On the Net Foundation
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P05112 (Interleucina-4) no PDBe-KB .