Morte celular imunogênica - Immunogenic cell death

A morte celular imunogênica é qualquer tipo de morte celular que estimule uma resposta imune . Tanto a morte celular acidental quanto a morte celular regulada podem resultar em resposta imunológica. A morte celular imunogênica contrasta com formas de morte celular ( apoptose , autofagia ou outras) que não induzem qualquer resposta ou mesmo medeiam a tolerância imunológica .

O nome 'morte celular imunogênica' também é usado para um tipo específico de morte celular regulada que inicia uma resposta imune após o estresse no retículo endoplasmático.

Tipos de morte celular imunogênica

Os tipos de morte celular imunogênica são divididos de acordo com os mecanismos moleculares que levam a, durante e após o evento de morte. A imunogenicidade de uma morte celular específica é determinada por antígenos e adjuvantes liberados durante o processo.

Morte celular acidental

A morte celular acidental é o resultado de dano físico, químico ou mecânico a uma célula, que excede sua capacidade de reparo. É um processo incontrolável, levando à perda da integridade da membrana . O resultado é o derramamento de componentes intracelulares, que podem mediar uma resposta imune.

Morte celular imunogênica ou CDI

ICD ou apoptose imunogênica é uma forma de morte celular que resulta em uma ativação regulada da resposta imune. Essa morte celular é caracterizada por morfologia apoptótica, mantendo a integridade da membrana. O estresse do retículo endoplasmático (ER) é geralmente reconhecido como um agente causador do CDI, com alta produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Dois grupos de indutores ICD são reconhecidos. Os indutores do tipo I causam estresse ao ER apenas como dano colateral, visando principalmente ao DNA ou ao aparelho de manutenção da cromatina ou aos componentes da membrana. Os indutores do tipo II têm como alvo o ER especificamente. O CDI é induzido por alguns agentes citostáticos , como antraciclinas , oxaliplatina e bortezomibe , ou radioterapia e terapia fotodinâmica (PDT). Alguns vírus podem ser listados entre as causas biológicas de ICD. Assim como a morte imunogênica de células infectadas induz resposta imune ao agente infeccioso, a morte imunogênica de células cancerosas pode induzir uma resposta imune antitumoral eficaz por meio da ativação de células dendríticas (DCs) e consequente ativação de resposta de células T específicas . Este efeito é usado na terapia antitumoral.

O ICD é caracterizado pela secreção de padrões moleculares associados a danos ( DAMPs ). Existem três DAMPs mais importantes que são expostos à superfície da célula durante o ICD. A calreticulina (CRT), uma das moléculas de DAMP que está normalmente no lúmen do retículo endoplasmático, é translocada após a indução de morte imunogênica para a superfície da célula que está morrendo. Lá, ele funciona como um sinal de "coma-me" para fagócitos profissionais . Outros DAMPs expostos à superfície importantes são as proteínas de choque térmico (HSPs), a saber, HSP70 e HSP90 , que sob condições de estresse também se translocam para a membrana plasmática. Na superfície celular, eles têm um efeito imunoestimulador, com base em sua interação com o número de receptores de superfície de células apresentadoras de antígeno (APC), como CD91 e CD40 e também facilitam a representação cruzada de antígenos derivados de células tumorais na molécula de MHC de classe I , que então leva a a resposta das células T CD8 +. Outros DAMPs importantes, característicos do ICD, são HMGB1 e ATP segregados . O HMGB1 é considerado um marcador de CDI tardio e sua liberação para o espaço extracelular parece ser necessária para a apresentação ideal dos antígenos pelas células dendríticas. Ele se liga a vários receptores de reconhecimento de padrão (PRRs), como os receptores Toll-like (TLR) 2 e 4, que são expressos em APCs. O ATP liberado durante a morte celular imunogênica funciona como um sinal "encontre-me" para os fagócitos quando secretado e induz sua atração para o local do CDI. Além disso, a ligação do ATP aos receptores purinérgicos nas células-alvo tem efeito imunoestimulador por meio da ativação do inflamassoma . As moléculas de DNA e RNA liberadas durante o ICD ativam as respostas TLR3 e cGAS , tanto na célula que está morrendo quanto nos fagócitos.

O conceito de utilização do CDI na terapia antitumoral começou a ganhar corpo com a identificação de alguns indutores citados acima, que apresentam potencial como estratégias de vacinação antitumoral. O uso de indutores de CDI isoladamente ou em combinação com outras terapias anticâncer (terapias direcionadas , imunoterapias ) tem sido eficaz em modelos de câncer em camundongos e está sendo testado na clínica.

Necroptose

Outro tipo de morte celular regulada que induz uma resposta imune é a necroptose . A necroptose é caracterizada por morfologia necrótica. Este tipo de morte celular é induzida por microtraumas extracelulares e intracelulares detectados por morte ou danos aos receptores. Por exemplo, FAS , TNFR1 e receptores de reconhecimento de padrões podem iniciar a necroptose. Esses indutores de ativação convergem na serina / treonina-proteína quinase 3 que interage com o receptor (RIPK3) e no domínio da quinase de linhagem mista como a pseudoquinase (MLKL). A ativação sequencial dessas proteínas leva à permeabilização da membrana.

Piroptose

A piroptose é um tipo distinto de morte celular regulada, exibindo uma morfologia necrótica e derramamento de conteúdo celular. Esse tipo de morte celular é induzido mais comumente em resposta à infecção por patógenos microbianos , como infecção por Salmonella , Francisella ou Legionella . Fatores do hospedeiro, como aqueles produzidos durante o infarto do miocárdio , também podem induzir a piroptose. A presença citosólica de metabólitos ou estruturas bacterianas , denominados padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), inicia a resposta piroptótica. A detecção de tais PAMPs por alguns membros da família de receptores semelhantes a Nod (NLRs), ausentes no melanoma 2 (AIM2) ou pirina leva à montagem de uma estrutura do inflamassoma e ativação da caspase 1 .

Até agora, os PRRs citosólicos que são conhecidos por induzir a formação de inflamassoma são NLRP3 , NLRP1 , NLRC4 , AIM2 e Pyrin. Estas proteínas contêm domínios NACHT de oligomerização , domínios CARD e algumas também contêm domínios de pirina (PYR) semelhantes. A caspase 1, a protease ativadora central da piroptose, liga-se ao inflamassoma por meio dos domínios CARD ou de uma proteína adaptadora contendo CARD / PYR denominada proteína semelhante à mancha associada à apoptose (ASC). A ativação da caspase 1 (CASP1) é central para a piroptose e, quando ativada, medeia a ativação proteolítica de outras caspases. Em humanos, outras caspases envolvidas são CASP3 , CASP4 e CASP5 , em camundongos CASP3 e CASP11 . Os precursores de IL-1β e IL-18 estão entre os substratos CASP1 mais importantes, e a secreção dos produtos de clivagem induz a potente resposta imune à piroptose. A liberação de IL-1β e IL-18 ocorre antes que quaisquer alterações morfológicas ocorram na célula. A célula morre ao derramar seu conteúdo, mediando a distribuição de outras moléculas imunogênicas. Entre estes, HMGB1, proteínas S100 e IL-1α são DAMPs importantes.

A piroptose tem algumas características semelhantes à apoptose, uma morte celular imunologicamente inerte. Principalmente, ambos os processos são dependentes de caspases, embora cada processo utilize caspases específicas. A condensação e fragmentação da cromatina ocorrem durante a piroptose, mas os mecanismos e resultados diferem daqueles durante a apoptose. Em contraste com a apoptose, a integridade da membrana não é mantida na piroptose, enquanto a integridade da membrana mitocondrial é mantida e não ocorre derramamento de citocromo c .

Ferroptose

A ferroptose também é uma forma regulada de morte celular. O processo é iniciado em resposta ao estresse oxidativo e à peroxidação lipídica e depende da disponibilidade de ferro . A morfologia necrótica é típica de células ferroptóticas. A peroxidação de lipídios é catalisada principalmente por lipoxigenases , mas também por ciclooxigenases . A peroxidação lipídica pode ser inibida na célula pela glutationa peroxidase 4 (GPX4), tornando o equilíbrio dessas enzimas um regulador central da ferroptose. A quelação do ferro também inibe a ferroptose, possivelmente pela depleção do ferro das lipoxigenases. O derramamento de componentes citoplasmáticos durante a morte celular medeia a imunogenicidade desse processo.

Necrose induzida por MPT

A morte celular induzida pela transição de permeabilidade da mitocôndria (MPT) também é uma forma de morte celular regulada e manifesta uma morfologia necrótica. O estresse oxidativo ou desequilíbrio de Ca ²⁺ são causas importantes de necrose induzida por MPT. O principal evento neste processo é a perda de impermeabilidade da membrana mitocondrial interna (IMM). Os mecanismos precisos que levam à formação de complexos de poros de transição de permeabilidade, que se agrupam entre as membranas mitocondrial interna e externa, ainda são desconhecidos. A peptidilprolil isomerase F (CYPD) é a única proteína conhecida necessária para a necrose induzida por MPT. A perda de impermeabilidade IMM é seguida pela dissipação do potencial da membrana e desintegração de ambas as membranas mitocondriais.

Parthanatos

Parathanatos também é uma forma regulada de morte celular com morfologia necrótica. É induzido sob uma variedade de condições estressantes, mas o mais importante como resultado de danos ao DNA alquilante de longo prazo , estresse oxidativo, hipóxia , hipoglicemia e ambiente inflamatório . Essa morte celular é iniciada pelos componentes da resposta ao dano ao DNA , principalmente a poli (ADP-ribose) polimerase 1 (PARP1). A hiperativação de PARP1 leva à depleção de ATP, redox e colapso bioenergético, bem como ao acúmulo de polímeros poli (ADPribose) e proteínas poli (ADP-ribosil) atadas, que se ligam ao fator indutor de apoptose mitocôndria associado 1 (AIF). O resultado é a dissipação do potencial da membrana e a permeabilização da membrana externa mitocondrial. A condensação e fragmentação da cromatina por AIF são características dos partanatos. A interconexão do processo pratanótico com alguns membros do aparato necroptótico foi proposta, uma vez que RIPK3 estimula a atividade de PARP1.

Esse tipo de morte celular tem sido associado a algumas patologias, como alguns distúrbios cardiovasculares e renais , diabetes , isquemia cerebral e neurodegeneração .

Morte celular dependente de lisossoma

A morte celular dependente de lisossoma é um tipo de morte celular regulada que depende da permeabilização das membranas lisossomais. A morfologia das células que morrem por esta morte é variável, com morfologias apoptóticas, necróticas ou intermediárias observadas. É um tipo de defesa intracelular do patógeno , mas está ligada a diversos processos fisiopatológicos, como remodelamento tecidual ou inflamação. A permeabilização do lisossoma inicia o processo de morte celular, às vezes junto com a permeabilização da membrana mitocondrial.

Morte de células NETóticas

A morte celular NETótica é um tipo específico de morte celular típica de neutrófilos , mas também observada em basófilos e eosinófilos . O processo é caracterizado pela extrusão de fibras de cromatina ligadas em armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs). A formação de NET é geralmente induzida em resposta a infecções microbianas, mas patologicamente também em condições estéreis de algumas doenças inflamatórias. As ROS dentro da célula desencadeiam a liberação de elastase (ELANE) e mieloperoxidase (MPO), sua translocação para o núcleo e remodelação do citoesqueleto . Alguma interação com o aparelho necroptótico (RIPK e MLKL) foi sugerida.

Referências