Descoberta e desenvolvimento de inibidores da bomba de prótons - Discovery and development of proton pump inhibitors
Os inibidores da bomba de prótons (PPIs) bloqueiam a ATPase de hidrogênio potássio gástrica (H + / K + ATPase) e inibem a secreção de ácido gástrico. Essas drogas surgiram como o tratamento de escolha para doenças relacionadas ao ácido, incluindo doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e úlcera péptica . Os PPIs também podem se ligar a outros tipos de bombas de prótons, como as que ocorrem nas células cancerosas e estão encontrando aplicações na redução do efluxo ácido das células cancerosas e na redução da resistência aos medicamentos quimioterápicos.
História
No final da década de 1970, surgiram evidências de que a recém-descoberta bomba de prótons (H + / K + ATPase) na membrana secretora da célula parietal era a etapa final na secreção ácida. A literatura sobre exames anestésicos chamou a atenção para o potencial composto antiviral piridiltioacetamida que, após um exame mais aprofundado, apontou o foco em um composto anti-secretor com mecanismos de ação desconhecidos chamado timoprazol . O timoprazol é um piridilmetilsulfinil benzimidazol e é apelativo devido à sua estrutura química simples e ao seu nível surpreendentemente elevado de atividade anti-secretora.
Otimização de benzimidazóis substituídos e seus efeitos anti-secretores foram estudados na bomba de prótons recém-descoberta para obter valores mais elevados de pKa da piridina , facilitando assim o acúmulo dentro da célula parietal e aumentando a taxa de conversão mediada por ácido para o mediato ativo. Como resultado dessa otimização, o primeiro medicamento inibidor da bomba de prótons, o omeprazol , foi lançado no mercado. Outros PPIs, como o lansoprazol e o pantoprazol , seguiriam seus passos, reivindicando sua participação em um mercado florescente, após seu próprio curso de desenvolvimento.
Estrutura básica
Os PPIs podem ser divididos em dois grupos com base em sua estrutura básica. Embora todos os membros tenham uma parte de piridina substituída , um grupo está ligado a vários benzimidazóis, enquanto o outro está ligado a uma imidazopiridina substituída. Todos os PPIs comercializados (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) estão no grupo do benzimidazol.
Os inibidores da bomba de prótons são pró - fármacos e sua forma inibitória real é um tanto controversa. Em solução ácida, o ácido sulfênico é isolado antes da reação com uma ou mais cisteínas acessíveis da superfície luminar da enzima , uma sulfenamida tetracíclica. Esta é uma molécula planar, portanto, qualquer enantiômero de um PPI perde estereoespecifidade após a ativação.
A eficácia dessas drogas deriva de dois fatores: seu alvo, a H + / K + ATPase, responsável pela última etapa da secreção ácida; portanto, sua ação na secreção ácida é independente do estímulo à secreção ácida, de histamina , acetilcolina ou outros estimulantes ainda não descobertos. Além disso, seu mecanismo de ação envolve a ligação covalente do fármaco ativado à enzima, resultando em uma duração de ação que excede sua meia-vida plasmática .
A ATPase gástrica
A secreção de ácido pelo estômago humano resulta em um pH diurno médio de 1,4. Este gradiente de H + muito grande (> 10 6 vezes) é gerado pela H + / K + ATPase gástrica, que é uma bomba de prótons acionada por ATP. A hidrólise de uma molécula de ATP é usada para catalisar a troca eletroneutra de dois íons de potássio luminais por dois prótons citoplasmáticos através da membrana gástrica.
Estrutura
A bomba de prótons, H + / K + ATPase, é uma enzima α, β-heterodimérica. A subunidade α catalítica tem dez segmentos transmembranares com um grupo de aminoácidos carboxílicos intramembranais localizados no meio dos segmentos transmembranares TM4, TM5, TM6 e TM8. A subunidade β tem um segmento transmembranar com terminal N na região citoplasmática. O domínio extracelular da subunidade β contém seis ou sete locais de glicosilação ligados a N que são importantes para a montagem, maturação e classificação da enzima.
Função
O transporte de íons é realizado por mudanças conformacionais cíclicas da enzima entre seus dois principais estados de reação , E1 e E2. Os estados E1 aberto citoplasmático e E2 aberto luminal têm alta afinidade para H + e K + . A expulsão do protão a 160 mM (pH 0,8) de concentração resulta de movimento de lisina 791 para o ião local de ligação na configuração E2P.
Descoberta
No ano de 1975, verificou-se que o timoprazol inibia a secreção de ácido independentemente do estímulo, extracelular ou intracelular. Estudos com timoprazol revelaram aumento da glândula tireóide devido à inibição da captação de iodo , bem como atrofia da glândula timo . Uma pesquisa na literatura mostrou que alguns mercapto-benzimidazóis substituídos não tiveram efeito na captação de iodo e a introdução de tais substituintes no timoprazol resultou na eliminação dos efeitos tóxicos, sem reduzir o efeito anti-secretor. Um derivado do timoprazol, o omeprazol, foi descoberto em 1979 e foi o primeiro de uma nova classe de drogas que controlam a secreção de ácido no estômago, um inibidor da bomba de prótons (IBP). A adição da substituição 5-metoxi à porção benzimidazole do omeprazole também foi feita e deu ao composto muito mais estabilidade a pH neutro. Em 1980, um pedido de novo medicamento investigacional (IND) foi apresentado e o omeprazol foi levado para os testes humanos de Fase III em 1982. Uma nova abordagem para o tratamento de doenças relacionadas ao ácido foi introduzida, e o omeprazol rapidamente mostrou ser clinicamente superior ao antagonistas do receptor H 2 da histamina , e foi lançado em 1988 como Losec na Europa e em 1990 como Prilosec nos Estados Unidos. Em 1996, o Losec se tornou o produto farmacêutico mais vendido do mundo e, em 2004, mais de 800 milhões de pacientes foram tratados com o medicamento em todo o mundo. Durante a década de 1980, cerca de 40 outras empresas entraram na área de PPIs, mas poucas alcançaram sucesso de mercado: Takeda com lansoprazol, Byk Gulden (agora Nycomed ) com pantoprazol e Eisai com rabeprazol, todos análogos do omeprazol.
Desenvolvimento
Pantoprazol
A história da descoberta do pantoprazol é um bom exemplo do desenvolvimento gradual de PPIs. O principal foco de modificação do timoprazol foi a parte do benzimidazol de sua estrutura. A adição de um grupo trifluorometil à porção benzimidazole levou a uma série de compostos muito ativos com estabilidade de solução variável. Em geral, os substituintes do flúor foram encontrados para bloquear o metabolismo no ponto onde eles estavam ligados. Posteriormente, o substituinte fluoroalcoxi mais balanceado, em vez do substituinte trifluorometil altamente lipofílico e fortemente removedor de elétrons, levou a compostos altamente ativos com supostas meias-vidas mais longas e maior estabilidade de solução.
Percebeu-se que a atividade estava de alguma forma ligada à instabilidade em solução e então chegou-se à conclusão de que as sulfenamidas cíclicas, formadas em meio ácido, eram o princípio ativo dos PPIs. Finalmente, entendeu-se que alterações aparentemente pequenas no backbone do timoprazol não levavam a lugar nenhum, e o foco tinha que ser centrado nos substituintes do backbone. No entanto, o rearranjo intramolecular necessário do benzimidazol em sulfenamida apresentou severas restrições geométricas . Os compostos ideais seriam aqueles que fossem estáveis em pH neutro, mas fossem rapidamente ativados em pH baixo.
Um projeto bem definido de inibidores ativos ainda não era possível porque na química de múltiplas etapas complexas a influência de um substituinte em cada etapa da cascata poderia ser diferente e, portanto, não previsível para a taxa geral de ativação do ácido de pré-requisito. Smith Kline e French, que entraram em colaboração com Byk Gulden em meados de 1984, ajudaram muito na determinação dos critérios para o desenvolvimento posterior. A partir de 1985, o objetivo era identificar um composto com boa estabilidade em pH neutro, mantendo este nível mais alto de estabilidade até pH 5, mas sendo rapidamente ativável em pHs mais baixos, combinado com um alto nível de inibição de H + / K + ATPase. Dos numerosos compostos já sintetizados e testados que preencheram esses critérios, os candidatos mais promissores foram pantoprazol e seu sal, pantoprazol sódico.
Em 1986, o sesqui-hidrato de pantoprazol sódico foi sintetizado e a partir de 1987 o desenvolvimento do pantoprazol foi trocado para o sal de sódio, que é mais estável e tem melhor compatibilidade com outros excipientes usados na formulação do medicamento.
O pantoprazol foi identificado após quase sete anos de pesquisa e registrado para uso clínico após mais sete anos de desenvolvimento, e finalmente alcançou seu primeiro mercado em 1994 na Alemanha. Durante o curso dos estudos sobre pantoprazol, mais de 650 PPIs foram sintetizados e avaliados. O pantoprazol obteve elevados critérios de seleção em seu processo de desenvolvimento - principalmente no que diz respeito ao baixo potencial favorável de interação com outras drogas. A boa solubilidade do pantoprazol e uma estabilidade de solução muito alta permitiram que ele se tornasse o primeiro PPI comercializado para uso intravenoso em pacientes em cuidados intensivos.
Esomeprazol
O omeprazol mostrou uma variabilidade interindividual e, portanto, um número significativo de pacientes com distúrbios relacionados ao ácido necessitaram de doses mais altas ou múltiplas para alcançar o alívio dos sintomas e a cura. Astra iniciou um novo programa de pesquisa em 1987 para identificar um novo análogo ao omeprazol com menos variabilidade interpaciente. Apenas um composto se mostrou superior ao omeprazol e esse foi o isômero ( S ) - (-) -, esomeprazol, que foi desenvolvido como o sal de magnésio. O esomeprazol magnésio (nome comercial Nexium) recebeu sua primeira aprovação em 2000 e proporcionou inibição mais pronunciada da secreção de ácido e menor variação interpaciente em comparação com o omeprazol. Em 2004, o Nexium já havia sido usado para tratar mais de 200 milhões de pacientes.
Benzimidazoles
- Omeprazol (nomes comerciais Losec, Prilosec, Zegerid, Ocid, Lomac, Omepral, Omez, Ultop, Ortanol, Gastrozol)
O omeprazol foi o primeiro PPI do mercado, em 1988. É um fármaco racemato 1: 1 com estrutura central de timoprazol, mas substituído por dois grupos metoxi e dois grupos metil. Um do grupo metoxilo está na posição 6 do bensoimidazole e o outro na posição 4 da piridina e os grupos metilo estão nas posições 3 e 5 da piridina. O omeprazol está disponível na forma de comprimidos com revestimento entérico , cápsulas , comprimidos para mastigar, pó para suspensões orais e pó para injeção intravenosa .
- Lansoprazol (nomes comerciais: Prevacid, Zoton, Inhibitol, Levant, Lupizole, Lancid, Lansoptol, Epicur)
O lansoprazol foi o segundo medicamento PPI a chegar ao mercado, sendo lançado na Europa em 1991 e nos Estados Unidos em 1995. Não tem substituições no benzimidazol, mas dois substituintes na piridina, o grupo metil na posição 3 e um grupo trifluoroetoxi na posição 4. A droga é um racemato 1: 1 dos enantiômeros dexlansoprazol e levolansoprazol. Está disponível em cápsulas e comprimidos gastrorresistentes, bem como em comprimidos para mastigar.
- Pantoprazol (marcas: Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Zentro, Pan, Nolpaza, Controloc, Sunpras)
Pantoprazol foi o terceiro PPI e foi introduzido no mercado alemão em 1994. Possui um grupo lateral difluoroalcoxi na parte do benzimidazol e dois grupos metoxi nas posições 3 e 4 na piridina. O pantoprazol foi preparado pela primeira vez em abril de 1985 por um pequeno grupo de químicos em grande escala. É uma piridina substituída com dimetoxi ligada a um benzimidazol substituído com fluoroalcoxi. O pantoprazol sódico está disponível em comprimidos gastrorresistentes ou de liberação retardada e em pó liofilizado para uso intravenoso.
- Rabeprazol (marcas: Zechin, Rabecid, Nzole-D, AcipHex, Pariet, Rabeloc, Zulbex, Ontime, Noflux)
Rabeprazol é um novo composto de benzimidazol no mercado, desde 1999 nos EUA. É semelhante ao lansoprazole por não ter substituintes em sua parte benzimidazole e um grupo metil no local 3 da piridina, a única diferença é a substituição metoxipropoxi no local 4 em vez do grupo trifluoroetoxi no lansoprazole. O rabeprazol é comercializado como sal de rabeprazol sódico. Está disponível na forma de comprimidos com revestimento entérico.
- Esomeprazol (marcas: Nexium, Esotrex, Emanera, Neo-Zext)
Em 2001, o esomeprazol foi lançado nos EUA, como um seguimento da patente do omeprazol. O esomeprazol é o ( S ) - (-) - enantiômero do omeprazol e fornece maior biodisponibilidade e melhor eficácia , em termos de controle do ácido estomacal, sobre o ( R ) - (+) - enantiômero do omeprazol. Em teoria, ao usar o esomeprazol puro, os efeitos na bomba de prótons serão iguais em todos os pacientes, eliminando o "efeito metabolizador deficiente" do racemato omeprazol. Está disponível na forma de cápsulas ou comprimidos de liberação retardada e de esomeprazol sódico para injeção / infusão intravenosa. As preparações de esomeprazol oral têm revestimento entérico, devido à rápida degradação da droga na condição ácida do estômago. Isso é conseguido formulando cápsulas usando o sistema de pellets de unidades múltiplas. Embora o isômero ( S ) - (-) - seja mais potente em humanos, o isômero ( R ) - (+) - é mais potente em testes de ratos, enquanto os enantiômeros são equipotentes em cães.
- Dexlansoprazol (marcas: Kapidex, Dexilant)
O dexlansoprazol foi lançado como um acompanhamento do lansoprazol em 2009. Dexlansoprazol é um ( R ) - (+) - enantiômero de lansoprazol, comercializado como Dexilant. Após a aplicação oral do lansoprazol racêmico, o fármaco circulante é o dexlansoprazol a 80%. Além disso, ambos os enantiômeros têm efeitos semelhantes na bomba de prótons. Conseqüentemente, a principal vantagem do Dexilant não é o fato de ser uma substância enantiopura. A vantagem é a formulação farmacêutica do medicamento, que é baseada em uma tecnologia de liberação dupla, com a primeira liberação rápida produzindo um pico de concentração no plasma sanguíneo cerca de uma hora após a aplicação, e a segunda liberação retardada produzindo outro pico cerca de quatro horas depois.
Imidazopiridinas
Tenatoprazol (TU-199), um inibidor da bomba de prótons de imidazopiridina , é um novo composto que foi desenvolvido como uma nova entidade química com meia-vida plasmática substancialmente prolongada (7 horas), mas por outro lado tem atividade semelhante a outros PPIs.
A diferença na espinha dorsal estrutural do tenatoprazol em comparação com os benzimidazol PPIs, é sua fração imidazo [4,5-b] piridina, que reduz a taxa de metabolismo, permitindo um maior tempo de residência no plasma, mas também diminui o pKa do imidazol N fundido como em comparação com os atuais PPIs. Tenatoprazole tem os mesmos substituintes que omeprazole, os grupos metoxi na posição 6 na imidazopiridina e na posição 4 na parte da piridina, bem como dois grupos metil na posição 3 e 5 na piridina.
A biodisponibilidade do tenatoprazol é o dobro para a forma hidratada do sal de sódio ( S ) - (-) - tenatoprazol, quando comparada com a forma livre em cães. Esta biodisponibilidade aumentada é devida a diferenças na estrutura cristalina e natureza hidrofóbica das duas formas e, portanto, é mais provável que seja comercializado como o ( S ) - (-) - enantiômero puro .
Modo de ligação PPIs
A ligação dissulfeto do inibidor ocorre no setor luminal da H + / K + ATPase onde 2 mol de inibidor é ligado por 1 mol de sítio ativo H + / K + ATPase. Todos os PPIs reagem com a cisteína 813 na alça entre TM5 e TM6 na H + / K + ATPase, fixando a enzima na configuração E2. O omeprazol reage com a cisteína 813 e 892. O rabeprazol se liga à cisteína 813 e a ambos 892 e 321. O lansoprazol reage com a cisteína 813 e a cisteína 321, enquanto o pantoprazol e o tenatoprazol reagem com a cisteína 813 e 822. A reação com a cisteína 822 confere uma propriedade especial ao enzima inibida covalentemente, nomeadamente irreversibilidade a agentes redutores . A primeira etapa provável é a ligação do pró-fármaco protonado na piridina do composto com a cisteína 813. Em seguida, o segundo próton é adicionado com transporte de ácido pela H + / K + ATPase e o composto é ativado. Dados recentes sugerem que o ácido sulfênico hidratado é a espécie reativa que se forma diretamente do benzimidazol monoprotonado ligado à superfície da bomba.
Saturação da ATPase gástrica
Embora o consumo de alimentos estimule a secreção de ácido e a secreção de ácido ative os PPIs, os PPIs não podem inibir todas as bombas. Cerca de 70% das enzimas da bomba são inibidas, pois os PPIs têm meia-vida curta e nem todas as enzimas da bomba são ativadas. Demora cerca de 3 dias para se atingir a inibição no estado estacionário da secreção de ácido, como seja encontrado um equilíbrio entre a inibição covalente de bombas activas, a subsequente estimulação de bombas inactivas após a droga ter sido eliminado do sangue, e de novo a síntese de novas bombas.
Farmacologia Clínica
Embora os medicamentos omeprazol, lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol compartilhem uma estrutura e modo de ação comuns, cada um difere um pouco em sua farmacologia clínica. Substituintes diferentes de piridina e benzimidazol resultam em propriedades físicas e químicas pequenas, mas potencialmente significativas. A comparação directa dos de pantoprazole sódico com outros fármacos anti-secretoras mostrou que era significativamente mais eficaz do que o H 2 antagonistas dos receptores e, ou equivalente ou melhor do que outros PPIs clinicamente utilizados. Outro estudo afirma que o rabeprazol sofre ativação em uma faixa de pH maior do que o omeprazol, lansoprazol e pantoprazol, e se converte na forma sulfenamida mais rapidamente do que qualquer uma dessas três drogas. A maioria das preparações de PPI orais têm revestimento entérico, devido à rápida degradação dos medicamentos nas condições ácidas do estômago. Por exemplo, o omeprazol é instável em ácido com meia-vida de 2 min em pH 1-3, mas é significativamente mais estável em pH 7 (meia-vida de cerca de 20 h). O revestimento protetor de ácido evita a conversão ao princípio ativo no lúmen do estômago, que então reagirá com qualquer grupo sulfidrila disponível nos alimentos e não penetrará no lúmen do canalículo secretor
A biodisponibilidade oral dos IBPs é alta; 77% para pantoprazol, 80–90% para lansoprazol e 89% para esomeprazol. Todos os PPIs, exceto o tenatoprazol, são rapidamente metabolizados no fígado pelas enzimas CYP, principalmente por CYP2C19 e CYP3A4 . Os PPIs são sensíveis às enzimas CYP e têm perfis farmacocinéticos diferentes. Estudos comparando a eficácia dos PPIs indicam que o esomeprazol e o tenatoprazol têm supressão ácida mais forte, com um período mais longo de pH intragástrico (pH> 4).
Estudos sobre o efeito do tenatoprazol na secreção de ácido em modelos animais in vivo , como ratos com ligação ao piloro e ratos com fístula gástrica aguda, demonstraram uma atividade inibitória 2 a 4 vezes mais potente em comparação com o omeprazol. Uma atividade inibitória mais potente também foi mostrada em vários modelos de lesões gástricas induzidas. Em indivíduos saudáveis asiáticos e caucasianos, o tenatoprazol exibiu uma meia-vida sete vezes mais longa do que os inibidores da H + / K + ATPase existentes. Portanto, é hipotetizado que uma meia-vida mais longa resulta em uma inibição mais prolongada da secreção de ácido gástrico, especialmente durante a noite. Uma forte relação foi declarada entre o grau e a duração da inibição do ácido gástrico, conforme medido pelo monitoramento do pH intragástrico de 24 horas em estudos farmacodinâmicos, e a taxa de cura e alívio dos sintomas relatados. Um estudo clínico mostrou que a duração do surto de ácido noturno foi significativamente menor com 40 mg de tenatoprazol do que com 40 mg de esomeprazol, com a conclusão de que o tenatoprazol foi significativamente mais potente do que o esomeprazol durante a noite. No entanto, a relevância terapêutica desta vantagem farmacológica merece um estudo mais aprofundado.
Os PPIs têm sido usados com sucesso em regimes de terapia tripla com claritromicina e amoxicilina para a erradicação do Helicobacter pylori, sem diferença significativa entre os diferentes regimes baseados em PPI.
| Composto | Substituintes | Forma | Ligação de cisteína | pK a | Primeira aprovação | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| X | R 1 | R 2 | R 3 | R 4 | pKa a1 | pKa a1 | ano | |||
| Omeprazol | CH | OCH 3 | CH 3 | CH 3 | CH 3 | Mistura racêmica | 813 e 892 | 4,06 | 0,79 | 1989 nos EUA |
| Esomeprazol | CH | OCH 3 | CH 3 | CH 3 | CH 3 | ( S ) - (-) - enantiômero de omeprazol | 813 e 892 | 4,06 | 0,79 | 2001 nos EUA |
| Lansoprazol | CH | H | CH 3 | CH 2 CF 3 | H | Mistura racêmica | 813 e 321 | 3,83 | 0,62 | 1991 na Europa |
| Dexlansoprazol | CH | H | CH 3 | CH 2 CF 3 | H | ( R ) - (+) - enantiômero de lansoprazol | 813 e 321 | 3,83 | 0,62 | 2009 nos EUA |
| Pantoprazol | CH | OCHF 2 | OCH 3 | CH 3 | H | Mistura racêmica | 813 e 822 | 3,83 | 0,11 | 1994 na Alemanha |
| Rabeprazol | CH | H | CH 3 | (CH 2 ) 3 OCH 3 | H | Mistura racêmica | 813, 892 e 321 | 4,53 | 0,62 | 1999 nos EUA |
| Tenatoprazol | N | OCH 3 | CH 3 | CH 3 | CH 3 | Mistura racêmica | 813 e 822 | 4,04 | –0,12 | - |
Pesquisas futuras e novas gerações de PPIs
Bloqueadores de ácido competitivos de potássio ou antagonistas da bomba de ácido
Apesar de os IBP terem revolucionado o tratamento da DRGE , ainda há espaço para melhorias na velocidade de início da supressão ácida, bem como no modo de ação independente de um ambiente ácido e também melhor inibição da bomba de prótons. Portanto, uma nova classe de PPIs, bloqueadores de ácido competitivos de potássio (P-CABs) ou antagonistas de bomba de ácido (APAs), está em desenvolvimento nos últimos anos e provavelmente será a próxima geração de medicamentos que suprimem a atividade gástrica. Esses novos agentes podem, de forma reversível e competitiva, inibir a etapa final da secreção de ácido gástrico no que diz respeito à ligação do K + à H + / K + ATPase gástrica da célula parietal . Ou seja, eles bloqueiam a ação da H + / K + ATPase ligando-se ao ou próximo ao local do canal de K + . Uma vez que a ligação é competitiva e reversível, esses agentes têm o potencial de atingir uma inibição mais rápida da secreção de ácido e uma duração de ação mais longa em comparação com os PPIs, resultando em alívio dos sintomas e cura mais rápidos. O composto à base de imidazopiridina SCH28080 foi o protótipo dessa classe e revelou-se hepatotóxico. Os agentes mais novos que estão atualmente em desenvolvimento incluem CS-526 , linaprazan , soraprazan e revaprazan, nos quais o último chegou a ensaios clínicos. Ainda existem estudos para determinar se estes ou outros compostos relacionados podem se tornar úteis. Em junho de 2006, Yuhan obteve a aprovação do FDA coreano para o uso de revaprazan (nome comercial Revanex) no tratamento de gastrite. Vonoprazan é comercializado no Japão.
Veja também
- Digestão
- Estômago
- Ácido gástrico
- Doença do refluxo gastroesofágico
- Hidrogênio potássio ATPase
- Inibidor da bomba de prótons