Síndrome de deleção cromossômica - Chromosomal deletion syndrome
| Síndrome de deleção cromossômica | |
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| Um exemplo de deleções cromossômicas |
As síndromes de deleção cromossômica resultam da deleção de partes dos cromossomos . Dependendo da localização, tamanho e de quem a deleção é herdada, existem algumas variações diferentes conhecidas de deleção de cromossomos. As síndromes de deleção cromossômica geralmente envolvem deleções maiores que são visíveis por meio de técnicas de cariótipo . Deleções menores resultam em síndrome de microdeleção , que são detectadas usando hibridização fluorescente in situ (FISH)
Exemplos de síndromes de deleção cromossômica incluem 5p -Deleção ( síndrome de cri du chat ), 4p -Deleção ( síndrome de Wolf-Hirschhorn ), síndrome de Prader-Willi e síndrome de Angelman .
5p-Exclusão
A base cromossômica da síndrome de Cri du chat consiste em uma deleção da porção mais terminal do braço curto do cromossomo 5. delecções 5p, sejam terminais ou intersticiais, ocorrem em diferentes pontos de corte; a base cromossômica geralmente consiste em uma deleção no braço curto do cromossomo 5. A variabilidade observada entre os indivíduos pode ser atribuída às diferenças em seus genótipos . Com uma incidência de 1 em 15.000 a 1 em 50.000 nascidos vivos, sugere-se que seja um dos distúrbios de deleção de genes contíguos mais comuns. As deleções 5p são ocorrências de novo mais comuns , que são de origem paterna em 80-90% dos casos, possivelmente decorrentes da quebra do cromossomo durante a formação de gametas em homens
Alguns exemplos das possíveis características dismórficas incluem: fissuras palpebrais inclinadas para baixo , ponte nasal larga, microcefalia , orelhas de implantação baixa, etiquetas pré-auriculares, faces redondas, pescoço curto, micrognatia e hipertelorismo de má oclusão dentária, pregas epicânticas , cantos da boca voltados para baixo. Não há correlação específica encontrada entre o tamanho da deleção e a gravidade das características clínicas porque os resultados variam amplamente.
4p-Deletion
A base cromossômica da síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) consiste em uma deleção da porção mais terminal do braço curto do cromossomo 4. O segmento deletado de indivíduos relatados representa cerca de metade do braço p , ocorrendo distalmente às bandas 4p15. 1-p15.2. O limite proximal do WHSCR foi definido por uma deleção terminal de 1,9 megabase de 4p16.3. Este alelo inclui os genes candidatos propostos LEMT1 e WHSC1. Isso foi identificado por dois indivíduos que exibiram todos os 4 componentes do fenótipo WHS principal, o que permitiu aos cientistas rastrear os loci dos genes deletados. Muitos relatos são particularmente marcantes na aparência da estrutura craniofacial (testa proeminente, hipertelorismo, a ponte larga do nariz continuando até a testa), o que levou ao termo descritivo “aparência do capacete do guerreiro grego.
Há ampla evidência de que o fenótipo central WHS (retardo de crescimento, deficiência intelectual, convulsões e características craniofaciais distintas) é devido à haploinsuficiência de vários genes intimamente ligados, em oposição a um único gene. Os genes relacionados que afetam a variação incluem:
- WHSC1 abrange uma região genômica de 90 kb, dois terços dos quais são mapeados na extremidade telomérica do WHCR; WHSC1 pode desempenhar um papel significativo no desenvolvimento normal. Sua deleção provavelmente contribui para o fenótipo WHS. No entanto, a variação na gravidade e fenótipo de WHS sugere possíveis papéis para genes que se encontram proximal e distalmente ao WHSCR.
- WHSC2 (também conhecido como NELF-A) está envolvido em vários aspectos do processamento de mRNA e do ciclo celular
- SLBP , um gene que codifica Stem Loop Binding Protein, reside telomérico para WHSC2 e desempenha um papel crucial na regulação da síntese e disponibilidade de histonas durante a fase S.
- LETM1 foi inicialmente proposto como um gene candidato para convulsões; ele funciona na troca iônica com papéis potenciais na sinalização celular e produção de energia.
- FGFRL1 , que codifica um receptor chamariz de fator de crescimento de fibroblastos putativo, foi implicado no fenótipo craniofacial e potencialmente em outras características esqueléticas e baixa estatura de WHS.
- CPLX1 foi recentemente sugerido como um gene candidato potencial para epilepsia em WHS.
Síndrome de Prader-Willi vs. Angelman
Prader – Willi (PWS) e síndrome de Angelman (AS) são distúrbios neurogenéticos distintos causados por deleções cromossômicas, dissomia uniparental ou perda da expressão do gene impresso na região 15q11-q13. Se um indivíduo exibe PWS ou AS depende se há uma falta do gene expresso paternalmente para contribuir para a região.
A PWS costuma ser a causa da obesidade secundária devido à hiperfagia de início precoce - o aumento anormal do apetite para o consumo de alimentos. Existem três causas moleculares conhecidas para o desenvolvimento da síndrome de Prader-Willi. Um deles consiste em microdeleções da região cromossômica 15q11-q13. 70% dos pacientes apresentam uma deleção de novo de 5–7 Mb na região proximal do cromossomo paterno 15. A segunda anormalidade genética frequente (~ 25–30% dos casos) é a dissomia uniparental materna do cromossomo 15. O mecanismo é devido à não disjunção meiótica materna seguida pela perda mitótica do cromossomo 15 paterno após a fertilização. A terceira causa para PWS é a interrupção do processo de impressão no cromossomo 15 herdado paternalmente (fenômenos epigenéticos). Essa interrupção está presente em aproximadamente 2–5% dos indivíduos afetados. Menos de 20% dos indivíduos com defeito de impressão apresentam uma deleção muito pequena na região do centro de impressão PWS, localizada na extremidade 5 'do gene SNRPN.
AS é um distúrbio do neurodesenvolvimento debilitante grave caracterizado por retardo mental, deficiência da fala, convulsões, disfunção motora e uma alta prevalência de autismo. A origem paterna do material genético que é afetado na síndrome é importante porque a região particular do cromossomo 15 envolvida está sujeita a impressão do pai de origem, o que significa que para vários genes nesta região, apenas uma cópia do gene é expresso enquanto o outro é silenciado por meio de impressão. Para os genes afetados no PWS, é a cópia materna que geralmente é impressa (e, portanto, é silenciada), enquanto a cópia paterna mutada não é funcional.