CHEK2 - CHEK2

CHEK2
Proteína CHEK2 PDB 1gxc.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido CHEK2 , CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1, ponto de verificação quinase 2
IDs externos OMIM : 604373 MGI : 1355321 HomoloGene : 38289 GeneCards : CHEK2
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez

11200

50883
Conjunto

ENSG00000183765

ENSMUSG00000029521
UniProt

O96017

Q9Z265
RefSeq (mRNA)

NM_001005735
NM_001257387
NM_007194
NM_145862
NM_001349956

NM_016681
NM_001363308
RefSeq (proteína)

NP_001005735
NP_001244316
NP_009125
NP_665861
NP_001336885

NP_057890
NP_001350237
Localização (UCSC) Chr 22: 28,69 - 28,74 Mb Chr 5: 110,84 - 110,87 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
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CHEK2 ( Checkpoint quinase 2 ) é um gene supressor de tumor que codifica a proteína CHK2 , uma serina-treonina quinase . O CHK2 está envolvido no reparo do DNA , na parada do ciclo celular ou na apoptose em resposta a danos no DNA. Mutações no gene CHEK2 têm sido associadas a uma ampla gama de cânceres .

Localização do gene

O gene CHEK2 está localizado no braço longo (q) do cromossomo 22 na posição 12.1. Sua localização no cromossomo 22 se estende do par de bases 28.687.742 ao par de bases 28.741.904.

Estrutura da proteína

A proteína CHEK2 codificada pelo gene CHEK2 é uma serina treonina quinase . A proteína consiste em 543 aminoácidos e nos seguintes domínios :

O domínio SCD contém vários motivos SQ / TQ que servem como locais para fosforilação em resposta a danos no DNA . O sítio mais notável e freqüentemente fosforilado sendo Thr68.

CHK2 aparece como um monômero em seu estado inativo. No entanto, no caso de dano ao DNA, a fosforilação de SCD causa dimerização de CHK2 . O Thr68 fosforilado (localizado no SCD) interage com o domínio FHA para formar o dímero . Após a dimerização da proteína, o KD é ativado por meio de autofosforilação. Uma vez que o KD é ativado, o dímero CHK2 se dissocia.

Função e mecanismo

O gene CHEK2 codifica para o checkpoint quinase 2 (CHK2), uma proteína que atua como supressor de tumor . CHK2 regula a divisão celular e tem a capacidade de impedir que as células se dividam muito rapidamente ou de maneira descontrolada.

Quando o DNA sofre uma quebra de fita dupla, o CHK2 é ativado. Especificamente, a proteína da família da fosfatidilinositol quinase ( PIKK ) ATM ativada por dano ao DNA fosforila o local Thr68 e ativa a CHK2. Uma vez ativado, o CHK2 fosforila alvos a jusante, incluindo as fosfatases CDC25 , responsáveis ​​pela desfosforilação e ativação das quinases dependentes de ciclina (CDKs). Assim, a inibição de CHK2 das fosfatases CDC25 impede a entrada da célula na mitose . Além disso, a proteína CHK2 interage com várias outras proteínas, incluindo p53 (p53). A estabilização de p53 por CHK2 leva à interrupção do ciclo celular na fase G1 . Além disso, CHK2 é conhecido por fosforilar o fator de transcrição do ciclo celular E2F1 e a proteína de leucemia promielocítica (PML) envolvida na apoptose (morte celular programada).

Associação com câncer

A proteína CHK2 desempenha um papel crítico no ponto de verificação de danos ao DNA. Assim, as mutações no gene CHEK2 foram marcadas como causas para uma ampla gama de cânceres.

Em 1999, variações genéticas de CHEK2 foram encontradas para corresponder à suscetibilidade hereditária ao câncer.

Bell et al. (1999) descobriram três mutações da linha germinativa CHEK2 entre quatro famílias da síndrome de Li – Fraumeni (LFS) e 18 famílias semelhantes a Li – Fraumeni (LFL). Desde o tempo desta descoberta, duas das três variantes (uma deleção no domínio quinase no exon 10 e uma mutação missense no domínio FHA no exon 3) foram associadas à suscetibilidade herdada ao câncer de mama, bem como a outros cânceres.

Além das especulações iniciais, a triagem de pacientes LFS e LFL revelou nenhuma ou muito raras variantes individuais missense no gene CHEK2. Além disso, a deleção no domínio da quinase no exon 10 foi encontrada rara entre os pacientes LFS / LFL. As evidências desses estudos sugerem que CHEK2 não é um gene de predisposição para a síndrome de Li – Fraumeni.

Câncer de mama

Mutações herdadas no gene CHEK2 foram associadas a certos casos de câncer de mama . Mais notavelmente, a deleção de um único nucleotídeo de DNA na posição 1100 no exon 10 (1100delC) produz uma versão não funcional da proteína CHK2, truncada no domínio quinase. A perda da função normal da proteína CHK2 leva à divisão celular desregulada, dano acumulado ao DNA e, em muitos casos, ao desenvolvimento de tumor . A mutação CHEK2 * 1100del é mais comumente vista em indivíduos de ascendência do Leste e do Norte da Europa. Nessas populações, a mutação CHEK2 * 1100delC é observada em 1 em 100 a 1 em 200 indivíduos. No entanto, na América do Norte, a frequência cai para 1 em 333 para 1 em 500. A mutação está quase ausente na Espanha e na Índia. Estudos mostram que um CHEK2 1100delC corresponde a um risco duas vezes maior de câncer de mama e um risco 10 vezes maior de câncer de mama em homens.

Uma mutação CHEK2 conhecida como variante I157T do domínio FHA no exon 3 também foi associada ao câncer de mama, mas com um risco menor do que a mutação CHEK2 * 1100delC. A fração estimada de câncer de mama atribuída a essa variante é relatada em cerca de 1,2% nos Estados Unidos.

Mais duas mutações no gene CHEK2, CHEK2 * S428F, uma substituição de aminoácido para o domínio quinase no exon 11 e CHEK2 * P85L, uma substituição de aminoácido na região N-terminal (exon 1), foram encontradas na população judaica Ashkenazi . A sugestão de uma mutação fundadora hispânica também foi descrita.

Outros cânceres

Mutações em CHEK2 foram encontradas em casos de câncer hereditários e não hereditários. Estudos associam a mutação a casos de câncer de próstata , pulmão , cólon , rim e tireóide . Links também foram traçados para certos tumores cerebrais e osteossarcoma .

Ao contrário das mutações BRCA1 e BRCA2 , as mutações CHEK2 não parecem causar um risco elevado de câncer de ovário . No entanto, uma associação de grande efeito em todo o genoma para câncer de pulmão escamoso foi descrita para uma variante rara em CHEK2 (p.Ile157Thr, rs17879961, OR = 0,38).

Meiose

CHEK2 regula a progressão do ciclo celular e a montagem do fuso durante a maturação do oócito do camundongo e o desenvolvimento inicial do embrião . Embora CHEK2 seja um efetor a jusante da ATM quinase que responde principalmente a quebras de fita dupla, ela também pode ser ativada por ATR (ataxia-telangiectasia e relacionada com Rad3) quinase que responde principalmente a quebras de fita simples. Em camundongos, CHEK2 é essencial para a vigilância de danos ao DNA na meiose feminina . A resposta dos oócitos ao dano por quebra da fita dupla do DNA envolve uma hierarquia de vias na qual a quinase ATR sinaliza para CHEK2, que então ativa as proteínas p53 e p63 .

Na mosca da fruta Drosophila , a irradiação de células da linha germinativa gera quebras de fita dupla que resultam em parada do ciclo celular e apoptose . O ortólogo Drosophila CHEK2 mnk e o ortólogo p53 dp53 são necessários para grande parte da morte celular observada no início da oogênese, quando ocorre a seleção de oócitos e a recombinação meiótica.

Interações

Foi demonstrado que CHEK2 interage com:

Referências

Leitura adicional

links externos

Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .