Aziridinas - Aziridines
Aziridinas são compostos orgânicos contendo o grupo funcional aziridina , um heterociclo de três membros com uma amina (-NR-) e duas pontes de metileno (- CR
2 -). O composto parental é aziridina (ou etileno imina), com fórmula molecular C
2 H
4 NH . Vários medicamentos apresentam anéis de aziridina, incluindo mitomicina C , porfiromicina e azinomicina B (carzinofilina).
Estrutura
Os ângulos de ligação na aziridina são de aproximadamente 60 °, consideravelmente menores do que o ângulo de ligação normal do hidrocarboneto de 109,5 °, o que resulta em deformação angular como nas moléculas de ciclopropano e óxido de etileno comparáveis . Um modelo de ligação banana explica a ligação em tais compostos. A aziridina é menos básica que as aminas alifáticas acíclicas , com um pKa de 7,9 para o ácido conjugado , devido ao aumento do caráter s do par de elétrons livres de nitrogênio . A deformação angular na aziridina também aumenta a barreira à inversão do nitrogênio . Esta altura de barreira permite o isolamento de invertômeros separados , por exemplo os invertômeros cis e trans de N -cloro-2-metilaziridina.
Síntese
Diversas rotas têm sido desenvolvidas para a síntese de aziridinas ( aziridinação ).
Ciclização de haloaminas e aminoálcoois
Um grupo funcional amina desloca o haleto adjacente em uma reação de substituição nucleofílica intramolecular para gerar uma aziridina. A aziridina original é produzida industrialmente a partir do aminoetanol por duas rotas relacionadas. O processo Nippon Shokubai requer um catalisador de óxido e altas temperaturas para efetuar a desidratação. Na síntese de Wenker , o aminoetanol é convertido em éster de sulfato , que sofre eliminação de sulfato induzida por base.
Adição de nitreno
A adição de nitreno a alcenos é um método bem estabelecido para a síntese de aziridinas. Fotólise ou termólise de azidas são boas maneiras de gerar nitrenos. Os nitrenos também podem ser preparados in situ a partir de diacetato e sulfonamidas de iodosobenzeno , ou o etoxicarbonilnitreno do precursor N- sulfoniloxi.
De triazolinas, epóxidos e oximas
A termólise ou fotólise das triazolinas expele nitrogênio , produzindo uma aziridina. Um método envolve a reação de abertura do anel de um epóxido com azida de sódio , seguida pela redução da azida com trifenilfosfina acompanhada pela expulsão de gás nitrogênio:
Outro método envolve a reação de abertura do anel de um epóxido com aminas , seguida pelo fechamento do anel com a reação de Mitsunobu .
A síntese de etilenimina Hoch-Campbell envolve a reação de certas oximas com reagentes de Grignard , o que proporciona aziridinas.
De alcenos usando DPH
As aziridinas são obtidas tratando um alceno mono-, di-, tri- ou tetra- substituído (olefina) com O- (2,4-dinitrofenil) hidroxilamina (DPH) na presença de catálise de ródio.
Alceno + DPH Aziridina
Por exemplo, Ph-Aziridina-Me pode ser sintetizado por este método e então convertido por reação de abertura de anel em (D) -anfetamina e (L) -anfetamina (os dois ingredientes ativos em Adderall ).
De α-cloroiminas
A síntese de aziridina De Kimpe permite a geração de aziridinas pela reação de uma α-cloroimina com um nucleófilo, como hidreto , cianeto ou um reagente de Grignard .
De álcoois 2-azido
Os álcoois 2-azido podem ser convertidos em aziridinas com a utilização de trialquilfosfinas, como trimetilfosfina ou tributilfosfina .
Reações
Abertura de anel nucleofílico
As aziridinas são substratos reativos em reações de abertura de anel com muitos nucleófilos devido à sua tensão no anel . A alcoólise e a aminólise são basicamente as reações reversas das ciclizações. Nucleófilos de carbono, como reagentes de organolítio e organocupratos, também são eficazes.
Uma aplicação de uma reação de abertura de anel em síntese assimétrica é a de trimetilsililazida TMSN
3 com um ligante assimétrico no esquema 2 em uma síntese orgânica de oseltamivir :
Formação de 1,3-dipolo
Certas azirinas N-substituídas com grupos de retirada de elétrons em ambos os carbonos formam iletos de azometina em uma reação eletrocíclica térmica ou fotoquímica de abertura do anel . Esses iletos podem ser capturados com um dipolarófilo adequado em uma cicloadição 1,3-dipolar .
Quando o substituinte N é um grupo de remoção de elétrons , como um grupo tosil , a ligação carbono-nitrogênio se quebra, formando outro zwitterion TsN -
-CH
2 -CH +
2 –R
Este tipo de reação requer um catalisador de ácido de Lewis , como trifluoreto de boro . Deste modo, a 2-fenil- N- tossilaziridina reage com alcinos, nitrilos , cetonas e alcenos . Certos 1,4-dipolos se formam a partir das azetidinas .
Outro
Aziridinas N-não substituídas podem ser abertas com olefinas na presença de ácido de Lewis B forte ( C
6 F
5 )
3 .
Segurança
Como eletrófilos , as aziridinas estão sujeitas a ataque e abertura de anel por nucleófilos endógenos, como bases nitrogenadas em pares de bases de DNA, resultando em potencial mutagenicidade.
A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) classifica os compostos de aziridina como possivelmente carcinogênicos para humanos ( IARC Grupo 2B ). Ao fazer a avaliação geral, o Grupo de Trabalho da IARC levou em consideração que a aziridina é um agente alquilante de ação direta , que é mutagênico em uma ampla gama de sistemas de teste e forma adutos de DNA que são promutagênicos. As características responsáveis por sua mutagenicidade são relevantes para suas propriedades medicinais benéficas.
Veja também
- Etilenimina binária , uma forma dimérica de aziridina