Resistência aos antibióticos na gonorréia - Antibiotic resistance in gonorrhea
Neisseria gonorrhoeae , a bactéria que causa a infecção sexualmente transmissível gonorréia , desenvolveu resistência aos antibióticos a muitos antibióticos. A bactéria foi identificada pela primeira vez em 1879.
Na década de 1940, o tratamento eficaz com penicilina tornou-se disponível, mas na década de 1970 predominavam as cepas resistentes. A resistência à penicilina se desenvolveu por meio de dois mecanismos: resistência mediada por cromossomos (CMRNG) e resistência mediada por penicilinase (PPNG). CMRNG envolve mutação em etapas de penA, que codifica para a proteína de ligação à penicilina (PBP-2); mtr, que codifica uma bomba de efluxo que remove a penicilina da célula; e penB, que codifica as porinas da parede celular bacteriana . PPNG envolve a aquisição de uma beta-lactamase transmitida por plasmídeo . N. gonorrheoea tem uma alta afinidade para transferência horizontal de genes e, como resultado, a existência de qualquer cepa resistente a um determinado medicamento poderia se espalhar facilmente entre as cepas.
Fluoroquinolonas foram um tratamento de próxima linha útil até que a resistência fosse alcançada por meio de bombas de efluxo e mutações no gene gyrA, que codifica a DNA girase . As cefalosporinas de terceira geração têm sido usadas para tratar a gonorreia desde 2007, mas surgiram cepas resistentes. A partir de 2010, o tratamento recomendado é uma única injeção intramuscular de 250 mg de ceftriaxona , às vezes em combinação com azitromicina ou doxiciclina . No entanto, certas cepas de N. gonorrhoeae podem ser resistentes aos antibióticos normalmente usados para tratá-la. Estes incluem: cefixima (uma cefalosporina oral ), ceftriaxona (uma cefalosporina injetável), azitromicina , aminoglicosídeos e tetraciclina .
Penicilinas
Os beta-lactâmicos, como a penicilina, foram amplamente usados para tratar a gonorreia na década de 1940. Existem três mecanismos gerais que podem permitir que as bactérias se tornem resistentes aos antibióticos beta-lactâmicos:
- incapacidade de acessar / direcionar a enzima da proteína de ligação à penicilina (PBP)
- inibição da ligação a PBP via modificação da enzima
- hidrólise / inativação do antibiótico por beta-lactamases.
O uso excessivo de penicilina contribuiu para que Neisseria gonorrhoeae desenvolvesse alta resistência à penicilina por meio de dois mecanismos principais: resistência mediada por cromossomos (CMRNG) e resistência mediada por penicilinase (PPNG).
A resistência mediada por cromossomos ocorreu por meio de mudanças graduais ao longo de muitos anos. Mutações cromossômicas nos genes penA , mtr e penB são os principais mecanismos do CMRNG. O gene penA codifica uma proteína alternativa de ligação à penicilina, PBP-2. Este mecanismo se enquadra no segundo mecanismo geral de resistência aos beta-lactâmicos. PBPs, também conhecidas como transpeptidases, são alvos de beta-lactâmicos. Estas enzimas (PBPs) estão envolvidas na síntese de peptidoglicanos, que é um dos principais componentes da parede celular bacteriana. As PBPs reticulam as cadeias de aminoácidos do peptidoglicano durante a síntese. Normalmente, os beta-lactâmicos se ligam às PBPs e, assim, inibem a reticulação do peptidoglicano. Quando isso ocorre, a parede celular da bactéria fica comprometida e geralmente resulta em morte celular. Quando N. gonorrhoeae codifica penA , a nova PBP-2 que é sintetizada não é mais reconhecida pelos beta-lactâmicos, tornando a bactéria resistente.
O gene mtr (resistência múltipla transferível) codifica uma bomba de efluxo. As bombas de efluxo medeiam a resistência a uma variedade de compostos, incluindo antibióticos, detergentes e corantes. Este mecanismo se enquadra no primeiro mecanismo geral de resistência aos beta-lactâmicos. mtr codifica para a proteína MtrD que é a bomba de efluxo para N. gonorrhoeae . MtrD está entre a superfamília de bombas de efluxo da Divisão de Nodulação de Resistência (RND). Essas bombas são antipórteres de prótons, onde o antibiótico é bombeado para fora da célula enquanto um próton é bombeado para dentro da célula.
A parede celular de N. gonorrhoeae contém porinas que são orifícios dentro da parede celular, nos quais algumas moléculas podem se difundir para dentro ou para fora da membrana celular. Este mecanismo se enquadra no primeiro mecanismo geral de resistência aos beta-lactâmicos. O gene penB codifica as porinas para N. gonorrhoeae e quando esse gene sofre mutações, ocorre uma diminuição da permeabilidade da parede celular a antibióticos hidrofílicos como a penicilina.
A resistência mediada pela penicilinase em N. gonorrhoeae é mediada pela beta-lactamase do tipo TEM-1 transmitida pelo plasmídeo que se enquadra no terceiro mecanismo geral para resistência a beta-lactamas. Existem mais de 200 beta-lactamases descritas e algumas delas são específicas para antibióticos. TEM-1 é uma penicilinase específica para penicilinas. Esta enzima se ligará ao anel beta-lactama, que é uma característica estrutural dos beta-lactamas, e hidrolisará o anel. Isso torna o antibiótico inativo. A propagação da resistência à penicilinase foi muito mais rápida em comparação com os mecanismos de resistência mediados por cromossomos. Os plasmídeos contendo TEM-1 podem ser passados de bactéria para bactéria via conjugação
Quinolones
As quinolonas são uma classe de antibióticos sintéticos que inibem a replicação, recombinação e reparo do DNA ao interagir com a DNA girase bacteriana e / ou topoisomerase IV. As quinolonas de segunda geração, como a ciprofloxacina e a ofloxacina, têm sido amplamente utilizadas para tratar infecções por N. gonorrhoeae . A resistência a esses antibióticos se desenvolveu ao longo dos anos, sendo a resistência cromossômica o mecanismo primário.
A resistência de baixo nível às quinolonas tem sido associada a mudanças na permeabilidade celular e nas bombas de efluxo. A bomba de efluxo NorM é codificada pelo gene norM e fornece resistência às fluoroquinolonas. A bomba de efluxo NorM é um membro da família MATE (extrusão de compostos tóxicos e multidrogas) e funciona por um antiporter Na +. Também é conhecido que uma mutação pontual a montante do gene norM causará superexpressão de NorM e mediará resistência elevada.
A resistência de alto nível às quinolonas foi observada por meio da modificação do alvo que atua na DNA girase e na topoisomerase IV. Múltiplas mutações em subestações de aminoácidos no gene gyrA , que codifica a DNA girase, foram vistas extensivamente. A DNA girase é uma enzima que se liga ao DNA e apresenta superenrolamento negativo. Isso ajuda a desenrolar o DNA para replicação. Se houver uma mutação na DNA girase, a quinolona não será capaz de se ligar a ela, fazendo com que a atividade da DNA girase não seja inibida. Múltiplas mutações também foram observadas no gene parC que codifica para a topoisomerase IV. A topoisomerase IV atua de forma semelhante à DNA girase e está envolvida no desenrolamento do DNA para replicação.
Cefalosporinas
A ceftriaxona e a cefixima são cefalosporinas de terceira geração e costumam ser usadas como tratamento para infecções por N. gonorrhoeae . As cefalosporinas fazem parte de uma família maior de antibióticos beta-lactâmicos. A cepa H041 recentemente descoberta de N. gonorrhoeae , originalmente isolada de uma trabalhadora do sexo no Japão, mostrou ser resistente a este antibiótico.
Os possíveis mecanismos de resistência a este antibiótico são os seguintes:
- uma alteração de mais de quatro aminoácidos na extremidade C-terminal do PBP-2, o que resultaria na incapacidade do antibiótico de se ligar ao seu alvo
- mutações nas regiões promotoras de mtr , resultando na superexpressão de genes que codificam para bombas de efluxo
- mutações no gene penB que codifica para a porina bacteriana. Esta forma de resistência só foi observada com ceftriaxona, que é administrada por injeção intramuscular.
Tetraciclinas
As tetraciclinas são uma classe de antibióticos que inibem a síntese de proteínas ao se ligar à subunidade ribossomal 30s das células bacterianas, evitando que a transcrição do genoma bacteriano ocorra. As tetraciclinas são bacteriostáticas, o que significa que o crescimento da bactéria será retardado. As tetraciclinas geralmente não são recomendadas para o tratamento de N. gonorrhoeae porque o regime de tratamento requer muitas doses, o que pode afetar a adesão e contribuir para a resistência. A tetraciclina ainda é usada como tratamento para essa infecção em países em desenvolvimento porque o custo do medicamento é baixo
Tal como acontece com a resistência à penicilina, as mutações penB (formação de porina) e mtr (formação de bomba de efluxo) medeiam a resistência cromossômica. Essas adaptações também afetarão a capacidade do antibiótico de entrar ou permanecer na célula bacteriana. A resistência de alto nível de N. gonorrhoeae às tetraciclinas foi relatada pela primeira vez em 1986 com a descoberta do determinante tetM . O mecanismo de resistência ainda é desconhecido.
Aminoglicosídeos
N. gonorrhoeae também mostrou resistência à classe de antibióticos aminoglicosídeos. Esses antibióticos se ligam ao rRNA 16s da subunidade 30S do ribossomo bacteriano, parando assim a transcrição do genoma bacteriano. A resistência parece ser adquirida por meio de mecanismos relacionados à porina, bem como o mecanismo de resistência às cefalosporinas. Esse mecanismo resultaria na inibição do acesso do antibiótico à célula bacteriana. Existe a possibilidade de futuras enzimas (feitas pela bactéria) que consigam desnaturar e inativar os aminoglicosídeos.