Doxiciclina - Doxycycline

Doxiciclina
Doxycycline structure.svg
Doxycycline 3D ball.png
Dados clínicos
Pronúncia / ˌ d ɒ k s ɪ s k l i n /
Doks -i- SY -kleen
Nomes comerciais Doryx, Doxyhexal, Doxylin entre outros
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682063
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Via oral , IV
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade ~ 100%
Ligação proteica 80–90%
Metabolismo Insignificante
Meia-vida de eliminação 10–22 horas
Excreção Principalmente fezes, 40% de urina
Identificadores
  • (4 S , 4a R , 5 S , 5a R , 6 R , 12a S ) -4- (Dimetilamino) -3,5,10,12,12a-pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-1, 4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100,008,429 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 22 H 24 N 2 O 8
Massa molar 444,440  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • CN (C) [C @@ H] 3C (\ O) = C (\ C (N) = O) C (= O) [C @@] 4 (O) C (/ O) = C2 / C ( = O) c1c (cccc1O) [C @ H] (C) [C @ H] 2 ​​[C @ H] (O) [C @@ H] 34
  • InChI = 1S / C22H24N2O8.H2O / c1-7-8-5-4-6-9 (25) 11 (8) 16 (26) 12-10 (7) 17 (27) 14-15 (24 (2) 3) 18 (28) 13 (21 (23) 31) 20 (30) 22 (14,32) 19 (12) 29; / h4-7,10,14-15,17,25,27-29,32H , 1-3H3, (H2,23,31); 1H2 / t7-, 10 +, 14 +, 15-, 17-, 22 -; / m0./s1 VerificaY
  • Chave: XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N VerificaY
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A doxiciclina é um antibiótico de amplo espectro da classe das tetraciclinas usado no tratamento de infecções causadas por bactérias e certos parasitas . É usado no tratamento de pneumonia bacteriana , acne , infecções por clamídia , doença de Lyme , cólera , tifo e sífilis . Também é usado para prevenir a malária em combinação com quinino . A doxiciclina pode ser administrada por via oral ou por injeção na veia .

Os efeitos colaterais comuns incluem diarreia , náuseas, vômitos e aumento do risco de queimaduras solares . O uso após o primeiro trimestre de gravidez ou em crianças pequenas pode resultar na descoloração permanente dos dentes. Seu uso durante a amamentação é provavelmente seguro. A doxiciclina é um antibiótico de amplo espectro , da classe das tetraciclinas . Como outros agentes da classe das tetraciclinas, ela retarda ou mata as bactérias ao inibir a produção de proteínas. Ele mata a malária ao atingir uma organela de plastídio , o apicoplasto .

A doxiciclina foi patenteada em 1957 e entrou em uso comercial em 1967. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . A doxiciclina está disponível como medicamento genérico . Em 2019, era o 90º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 8  milhões de prescrições.

Uso médico

Cápsulas genéricas de 100 mg de doxiciclina
Pacote de doxiciclina

Além das indicações gerais para todos os membros do grupo de antibióticos tetraciclina , a doxiciclina é freqüentemente usada para tratar a doença de Lyme , prostatite crônica , sinusite , doença inflamatória pélvica , acne , rosácea e infecções por rickettsia .

No Canadá, em 2004, a doxiciclina foi considerada um tratamento de primeira linha para clamídia e uretrite não gonocócica e com cefixima para gonorreia não complicada .

Antibacteriano

Moraxella catarrhalis , Brucella melitensis , Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae são geralmente suscetíveis à doxiciclina, enquanto alguns Haemophilus spp., Mycoplasma hominis e Pseudomonas aeruginosa desenvolveram resistência em vários graus.

É usado no tratamento e profilaxia do antraz e da leptospirose . Também é eficaz contra Yersinia pestis (o agente infeccioso da peste bubônica ) e é prescrito para o tratamento da doença de Lyme , erliquiose e febre maculosa das Montanhas Rochosas .

A doxiciclina é indicada para o tratamento de:

  • Febre maculosa das Montanhas Rochosas, febre do tifo e o grupo do tifo, febre Q , riquétsia e febres do carrapato causadas por Rickettsia
  • Infecções do trato respiratório causadas por Mycoplasma pneumoniae
  • Linfogranuloma venéreo, tracoma, conjuntivite de inclusão e infecções uretrais, endocervicais ou retais não complicadas em adultos causadas por Chlamydia trachomatis
  • Psitacose
  • Uretrite não gonocócica causada por Ureaplasma urealyticum
  • Febre recorrente devido a Borrelia recurrentis
  • Cancroide causado por Haemophilus ducreyi
  • Praga devido a Yersinia pestis
  • Tularemia
  • Cólera
  • Infecções por Campylobacter fetus
  • Brucelose causada por espécies de Brucella (em conjunto com estreptomicina)
  • Bartonelose
  • Granuloma inguinale ( espécie Klebsiella )
  • Doença de Lyme

Quando o teste bacteriológico indica suscetibilidade adequada ao medicamento, a doxiciclina pode ser usada para tratar essas infecções causadas por bactérias Gram-negativas :

Algumas bactérias Gram-positivas desenvolveram resistência à doxiciclina. Até 44% dos Streptococcus pyogenes e até 74% das amostras de S. faecalis desenvolveram resistência ao grupo de antibióticos da tetraciclina. Até 57% das cepas de P. acnes desenvolveram resistência à doxiciclina. Quando o teste bacteriológico indica suscetibilidade adequada ao medicamento, a doxiciclina pode ser usada para tratar essas infecções causadas por bactérias Gram-positivas :

Quando a penicilina é contra-indicada, a doxiciclina pode ser usada para tratar:

  • Sífilis causada por Treponema pallidum
  • Bouba causada por Treponema pertenue
  • Listeriose devido a Listeria monocytogenes
  • Infecção de Vincent causada por Fusobacterium fusiforme
  • Actinomicose causada por Actinomyces israelii
  • Infecções causadas por espécies de Clostridium

A doxiciclina também pode ser usada como terapia adjuvante para acne grave .

O tratamento de primeira linha para a brucelose é uma combinação de doxiciclina e estreptomicina e a de segunda linha é uma combinação de doxiciclina e rifampicina (rifampicina).

Antimalárico

A doxiciclina é ativa contra os estágios eritrocíticos do Plasmodium falciparum, mas não contra os gametócitos do Plasmodium falciparum. É usado para prevenir a malária . Não é recomendado sozinho para o tratamento inicial da malária, mesmo quando o parasita é sensível à doxiciclina, porque o efeito antimalárico da doxiciclina é retardado.

As diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) declaram que a combinação de doxiciclina com artesunato ou quinino pode ser usada para o tratamento da malária não complicada devido ao Plasmodium falciparum ou após o tratamento intravenoso da malária grave.

Anti-helmíntico

A doxiciclina mata a bactéria Wolbachia simbiótica no trato reprodutivo de nematóides parasitas da filaria , tornando-os estéreis e, assim, reduzindo a transmissão de doenças como oncocercose e elefantíase . Testes de campo em 2005 mostraram que um curso de oito semanas de doxiciclina elimina quase completamente a liberação de microfilárias .

Espectro de suscetibilidade

A doxiciclina tem sido usada com sucesso para tratar infecções sexualmente transmissíveis, respiratórias e oftálmicas. Gêneros patogênicos representativos incluem Chlamydia, Streptococcus, Ureaplasma, Mycoplasma e outros. O seguinte representa dados de susceptibilidade MIC para alguns microorganismos clinicamente significativos.

  • Chlamydia psittaci : 0,03 μ g / mL
  • Mycoplasma pneumoniae : 0,016 μ g / mL - 2 μ g / mL
  • Streptococcus pneumoniae : 0,06 μ g / mL - 32 μ g / mL

Escleroterapia

A doxiciclina também é utilizada para escleroterapia em malformações vasculares de fluxo lento, nomeadamente malformações venosas e linfáticas , bem como em linfoceles pós-operatórias .

Outros

A doxiciclina em dose subantimicrobiana (SDD) é amplamente usada como um tratamento adjuvante para raspagem e alisamento radicular para periodontite . Diferenças significativas foram observadas para todos os parâmetros clínicos investigados de periodontite em favor do grupo de raspagem e alisamento radicular + SDD, onde os regimes de dosagem de SDD são 20 mg duas vezes ao dia por 3 meses em uma meta-análise publicada em 2011.

Contra-indicações

Gravidez e lactação

A doxiciclina é categorizada pelo FDA como um medicamento de classe D na gravidez. A doxiciclina passa para o leite materno . Outros antibióticos de tetraciclina são contra-indicados na gravidez e até os oito anos de idade, devido ao potencial de interromper o desenvolvimento ósseo e dentário. Eles incluem um aviso de aula sobre manchas nos dentes e diminuição do desenvolvimento do esmalte dentário em crianças expostas a tetraciclinas no útero, durante a amamentação ou durante a primeira infância. No entanto, o FDA reconheceu que o risco real de manchas dentárias nos dentes decíduos é indeterminado especificamente para a doxiciclina. A melhor evidência disponível indica que a doxiciclina tem pouco ou nenhum efeito sobre a hipoplasia do esmalte dentário ou sobre a coloração dos dentes e o CDC recomenda o uso de doxiciclina para o tratamento da febre Q e também para doenças rickettsiais transmitidas por carrapatos em crianças pequenas e outros que defendem seu uso na malária.

De outros

Outras contra-indicações são doença hepática grave e uso concomitante de isotretinoína ou outros retinóides , pois tanto as tetraciclinas quanto os retinóides podem causar hipertensão intracraniana (aumento da pressão ao redor do cérebro) em casos raros.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos são semelhantes aos de outros membros do grupo dos antibióticos tetraciclina . A doxiciclina pode causar distúrbios gastrointestinais. A doxiciclina oral pode causar esofagite por pílula , principalmente quando é engolida sem o líquido adequado, ou por pessoas com dificuldade de engolir ou mobilidade prejudicada. A doxiciclina tem menos probabilidade do que outros antibióticos de causar colite por Clostridium difficile .

Foi relatado que uma erupção eritematosa em partes do corpo expostas ao sol ocorre em 7,3–21,2% das pessoas que tomam doxiciclina para profilaxia da malária. Um estudo examinou a tolerabilidade de vários regimes profiláticos da malária e descobriu que a doxiciclina não causou uma porcentagem significativamente maior de todos os eventos cutâneos (fotossensibilidade não especificada) quando comparada com outros antimaláricos. A erupção desaparece com a descontinuação do medicamento.

Ao contrário de alguns outros membros do grupo da tetraciclina, pode ser usado em pessoas com insuficiência renal.

O uso de doxiciclina foi associado ao aumento do risco de doença inflamatória intestinal . Em um grande estudo retrospectivo , os pacientes que receberam prescrição de doxiciclina para acne tiveram um risco 2,25 vezes maior de desenvolver a doença de Crohn .

Interações

A combinação de doxiciclina com produtos lácteos, antiácidos, suplementos de cálcio, produtos de ferro, laxantes contendo magnésio ou sequestrantes de ácidos biliares não é inerentemente perigosa, mas qualquer um desses alimentos e suplementos podem diminuir a eficácia da doxiciclina.

Observou-se que o café da manhã reduziu significativamente a absorção da doxiciclina. A absorção da tetraciclina ocorre no estômago e na parte superior do intestino delgado. Foi relatado que a absorção de tetraciclinas é prejudicada por produtos lácteos, géis de hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, sais de cálcio e magnésio, laxantes contendo preparações de magnésio e ferro. Os mecanismos responsáveis ​​pela diminuição da absorção parecem ser a quelação e o aumento do pH gástrico. ... Diante desses resultados, é aconselhável instruir os pacientes a tomar doxiciclina com o estômago vazio.

Anteriormente, acreditava-se que a doxiciclina prejudicava a eficácia de muitos tipos de contracepção hormonal devido à indução do CYP450 . A pesquisa não mostrou perda significativa de eficácia em anticoncepcionais orais durante o uso da maioria dos antibióticos de tetraciclina (incluindo a doxiciclina), embora muitos médicos ainda recomendem o uso de contracepção de barreira para pessoas que tomam o medicamento para prevenir gravidez indesejada.

Farmacologia

A doxiciclina, como outros antibióticos de tetraciclina, é bacteriostática . Ele age impedindo a reprodução de bactérias por meio da inibição da síntese de proteínas.

A doxiciclina é altamente lipofílica, portanto pode facilmente entrar nas células, o que significa que a droga é facilmente absorvida após a administração oral e tem um grande volume de distribuição. Também pode ser reabsorvido nos túbulos renais e no trato gastrointestinal devido à sua alta lipofilia, portanto, tem uma meia-vida de eliminação longa e não se acumula nos rins de pacientes com insuficiência renal devido à excreção compensatória nas fezes. Os complexos de doxiciclina-íon metálico são instáveis ​​em pH ácido, portanto, mais doxiciclina entra no duodeno para absorção do que os compostos anteriores de tetraciclina. Além disso, os alimentos têm menos efeito sobre a absorção do que sobre a absorção de medicamentos anteriores, com as concentrações séricas de doxiciclina sendo reduzidas em cerca de 20% nas refeições de teste em comparação com 50% para a tetraciclina.

Mecanismo de ação

A doxiciclina é um antibiótico de amplo espectro. Ele inibe a síntese de proteínas bacterianas ligando-se à subunidade ribossômica 30S, que só é encontrada em bactérias. Isso evita a ligação do RNA de transferência ao RNA mensageiro na subunidade ribossômica, o que significa que os aminoácidos não podem ser adicionados às cadeias polipeptídicas e novas proteínas não podem ser feitas. Isso interrompe o crescimento bacteriano, dando ao sistema imunológico tempo para matar e remover as bactérias.

Farmacocinética

A substância é quase totalmente absorvida pela parte superior do intestino delgado . Atinge as concentrações mais altas no plasma sanguíneo após uma a duas horas e tem uma alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 80–90%. A doxiciclina penetra em quase todos os tecidos e fluidos corporais . Concentrações muito altas são encontradas na vesícula biliar , fígado, rins, pulmão, leite materno, ossos e órgãos genitais; baixas na saliva, humor aquoso , líquido cefalorraquidiano (LCR) e, especialmente, nas meninges inflamadas . Em comparação, o antibiótico tetraciclina minociclina penetra significativamente melhor no LCR e nas meninges.

O metabolismo da doxiciclina é insignificante. É excretado ativamente no intestino (em parte através da vesícula biliar, em parte diretamente dos vasos sanguíneos), onde parte é inativado pela formação de quelatos . Cerca de 40% são eliminados pelos rins, muito menos em pessoas com doença renal em estágio terminal . A meia-vida biológica é de 18 a 22 horas (16 ± 6 horas de acordo com outra fonte) em pessoas saudáveis, ligeiramente mais longa naquelas com doença renal em estágio terminal e significativamente mais longa naquelas com doença hepática .

Química

As tetraciclinas expiradas ou tetraciclinas que permanecem em um pH inferior a 2 são relatadas como nefrotóxicas devido à formação de um produto de degradação, anidro-4-epitetraciclina que causa a síndrome de Fanconi . No caso da doxiciclina, a ausência de um grupo hidroxila em C-6 impede a formação do composto nefrotóxico. No entanto, as tetraciclinas e a própria doxiciclina devem ser tomadas com cautela em pacientes com lesão renal, pois podem piorar a azotemia devido aos efeitos catabólicos.

Propriedades quimicas

A doxiciclina, o monohidrato de doxiciclina e o hiclato de doxiciclina são pós cristalinos amarelos com sabor amargo. Este último cheira levemente a etanol ; uma solução aquosa a 1% tem um pH de 2–3; e a rotação específica é -110 ° cm / dm · g em 0,01 N metanólica de ácido clorídrico .

Solubilidade
Solubilidade em Doxiciclina Monohidrato de doxiciclina Hiclato de doxiciclina
Água muito levemente muito levemente livremente
Etanol muito levemente muito levemente moderadamente
Ácidos aquosos livremente livremente
Soluções de hidróxido alcalino livremente livremente
Clorofórmio muito levemente praticamente insolúvel praticamente insolúvel
Éter dietílico insolúvel praticamente insolúvel praticamente insolúvel

História

Depois que a penicilina revolucionou o tratamento de infecções bacterianas na Segunda Guerra Mundial, muitas empresas químicas passaram a explorar antibióticos por bioprospecção . American Cyanamid foi um deles, e no final de 1940 os químicos não descobriu clortetraciclina , o primeiro membro da tetraciclina classe de antibióticos. Pouco tempo depois, os cientistas da Pfizer descobriram a terramicina e ela foi lançada no mercado. Ambos os compostos, como a penicilina, eram produtos naturais e comumente se acreditava que a natureza os havia aperfeiçoado, e outras mudanças químicas poderiam apenas degradar sua eficácia. Cientistas da Pfizer liderados por Lloyd Conover modificaram esses compostos, o que levou à invenção da própria tetraciclina, o primeiro antibiótico semissintético. O grupo de Charlie Stephens na Pfizer trabalhou em outros análogos e criou um com estabilidade e eficácia farmacológica muito melhoradas: a doxiciclina. Foi clinicamente desenvolvido no início dos anos 1960 e aprovado pelo FDA em 1967.

À medida que sua patente estava quase expirando no início dos anos 1970, ela se tornou o assunto de um processo judicial entre a Pfizer e a International Rectifier que não foi resolvido até 1983; na época, foi o maior caso litigado de patentes da história dos Estados Unidos. Em vez de um pagamento em dinheiro por infração, a Pfizer assumiu os negócios veterinários e de aditivos para rações da subsidiária da International Rectifier, Rachelle Laboratories.

Em janeiro de 2013, o FDA relatou a escassez de algumas, mas não de todas as formas de doxiciclina "causada pelo aumento da demanda e problemas de fabricação". As empresas envolvidas incluíam um grande fabricante de genéricos não identificado que encerrou a produção em fevereiro de 2013, a Teva (que encerrou a produção em maio de 2013), Mylan , Actavis e Hikma Pharmaceuticals . A escassez veio em um momento particularmente ruim, já que também havia escassez de um antibiótico alternativo, a tetraciclina, ao mesmo tempo. O preço de mercado da doxiciclina aumentou drasticamente nos Estados Unidos em 2013 e no início de 2014 (de US $ 20 para mais de US $ 1.800 por um frasco de 500 comprimidos), antes de cair novamente.

Sociedade e cultura

A doxiciclina está disponível em todo o mundo sob várias marcas. A doxiciclina está disponível como medicamento genérico.

Pesquisar

As áreas de pesquisa incluem:

Sistema shRNA induzível por Tet-ON

Reagente de pesquisa

A doxiciclina e outros membros da classe de antibióticos da tetraciclina são frequentemente usados ​​como reagentes de pesquisa em experimentos de pesquisa biomédica in vitro e in vivo envolvendo bactérias, bem como em experimentos em células eucarióticas e organismos com sistemas de expressão de proteínas induzíveis usando ativação transcricional controlada por tetraciclina . O mecanismo de ação para o efeito antibacteriano das tetraciclinas depende da interrupção da tradução de proteínas nas bactérias, danificando assim a capacidade de crescimento e reparo dos micróbios; no entanto, a tradução de proteínas também é interrompida nas mitocôndrias eucarióticas, prejudicando o metabolismo e levando a efeitos que podem confundir os resultados experimentais. A doxiciclina também é usada na ativação transcricional controlada por tetraciclina "tet-on" ( expressão do gene ativada pela doxiciclina) e "tet-off" (expressão do gene inativada pela doxiciclina) para regular a expressão do transgene em organismos e culturas de células . A doxiciclina é mais estável do que a tetraciclina para esse propósito. Em doses subantimicrobianas, a doxiciclina é um inibidor das metaloproteases da matriz , e tem sido utilizada em vários sistemas experimentais para esse fim, como para erosões recorrentes recalcitrantes da córnea .

Referências

links externos