Aminoglicosídeo - Aminoglycoside

Estreptomicina . Representação de ângulo de linha 2D.

O aminoglicosídeo é uma categoria medicinal e bacteriológica de medicamentos antibacterianos Gram-negativos tradicionais que inibem a síntese de proteínas e contêm como uma porção da molécula um glicosídeo modificado com amino ( açúcar ). O termo também pode se referir mais geralmente a qualquer molécula orgânica que contenha subestruturas de amino açúcar . Os antibióticos aminoglicosídeos apresentam atividade bactericida contra aeróbios Gram-negativos e alguns bacilos anaeróbios onde a resistência ainda não surgiu, mas geralmente não contra bactérias Gram-positivas e bactérias Gram-negativas anaeróbias.

A estreptomicina é o primeiro antibiótico aminoglicosídeo da classe . É derivado do Streptomyces griseus e é o agente moderno mais antigo usado contra a tuberculose . A estreptomicina não possui a porção comum de 2-desoxistreptamina (imagem à direita, abaixo) presente na maioria dos outros membros desta classe. Outros exemplos de aminoglicosídeos incluem os agentes contendo desoxistreptamina, canamicina , tobramicina , gentamicina e neomicina (ver abaixo).

2-desoxistrept-amina, representação 2D, oxigênios, nitrogênios (com hidrogênios anexados) em vermelho, azul.

Nomenclatura

Os aminoglicosídeos derivados de bactérias do gênero Streptomyces são nomeados com o sufixo -micina , enquanto os derivados de Micromonospora são nomeados com o sufixo -micina . No entanto, esse sistema de nomenclatura não é específico para aminoglicosídeos e, portanto, o aparecimento desse conjunto de sufixos não implica em um mecanismo de ação comum. (Por exemplo, a vancomicina , um antibiótico glicopeptídeo , e a eritromicina , um antibiótico macrolídeo produzido por Saccharopolyspora erythraea , junto com seus derivados sintéticos claritromicina e azitromicina , compartilham os sufixos, mas têm mecanismos de ação notavelmente diferentes.)

Na galeria a seguir, a canamicina A até a netilmicina são exemplos da subclasse de desoxistreptamina 4,6-dissubstituída de aminoglicosídeos, as neomicinas são exemplos da subclasse 4,5- dissubstituída e a estreptomicina é um exemplo de uma não-desoxistreptamina aminoglicosídeo.

Mecanismos de ação

Estreptomicina em complexo com um ribossomo bacteriano. Estrutura cristalográfica de raios-X da subunidade ribossômica 30S com elementos de estrutura secundária de proteína ligada (roxo, modelo de preenchimento de espaço , no centro), como alfa-hélices em verde brilhante, e o esqueleto de fosfodiéster de RNA mostrado em laranja (e a escada de pares de bases em verde escuro e azul)

Os aminoglicosídeos exibem atividade bactericida dependente da concentração contra "a maioria dos bacilos aeróbicos gram-negativos e anaeróbicos facultativos", mas não contra anaeróbios gram-negativos e a maioria das bactérias gram-positivas. Eles requerem apenas um curto tempo de contato e são mais eficazes contra populações bacterianas suscetíveis que estão se multiplicando rapidamente. Essas atividades são atribuídas a um modo de ação primário como inibidores da síntese de proteínas , embora mecanismos adicionais estejam implicados para alguns agentes específicos e / ou descrições mecanísticas completas ainda não estejam disponíveis.

A inibição da síntese de proteínas é mediada pela ligação dependente de energia dos aminoglicosídeos, às vezes irreversível, ao ribossomo bacteriano citosólico associado à membrana (imagem à direita). (Os aminoglicosídeos primeiro cruzam as paredes das células bacterianas - lipopolissacarídeo em bactérias gram-negativas - e as membranas celulares, onde são ativamente transportados .) Embora as etapas específicas na síntese de proteínas afetadas possam variar um pouco entre os agentes aminoglicosídeos específicos, assim como sua afinidade e grau de ligação, A presença de aminoglicosídeo no citosol geralmente perturba o alongamento do peptídeo na subunidade ribossômica 30S , dando origem à tradução imprecisa do mRNA e, portanto, à biossíntese de proteínas que estão truncadas ou que apresentam composições de aminoácidos alteradas em pontos específicos. Especificamente, a ligação prejudica a revisão translacional, levando à leitura incorreta da mensagem de RNA, término prematuro ou ambos e, portanto, à imprecisão do produto de proteína traduzido . O subconjunto de proteínas aberrantes que são incorporadas na membrana da célula bacteriana pode então levar a mudanças em sua permeabilidade e então a "estimulação adicional do transporte de aminoglicosídeo". A porção de amino açúcar desta classe de moléculas (por exemplo, a 2-desoxistreptamina em canamicinas, gentamicinas e tobramicina, veja acima) estão implicadas na associação da pequena molécula com estruturas ribossômicas que levam à infidelidade na tradução (ibid.) . A inibição da translocação ribossomal - isto é, o movimento do peptidil-tRNA do sítio A para o sítio P - também foi sugerida. Experimentos recentes de rastreamento de molécula única em E. coli viva mostraram uma síntese de proteínas em andamento, mas mais lenta, após o tratamento com diferentes medicamentos aminoglicosídeos. (A espectinomicina , uma classe de estrutura química relacionada, mas distinta, frequentemente discutida com os aminoglicosídeos, não induz a leitura incorreta do mRNA e geralmente não é bactericida.)

Finalmente, um "efeito de membrana celular" adicional também ocorre com aminoglicosídeos; "integridade funcional da membrana da célula bacteriana" pode ser perdida, mais tarde no decorrer do tempo de exposição e transporte de aminoglicosídeos.

Farmacocinética e farmacodinâmica

Existe uma variabilidade significativa na relação entre a dose administrada e o nível plasmático resultante no sangue. O monitoramento terapêutico da droga (TDM) é necessário para obter a dose correta. Esses agentes exibem um efeito pós-antibiótico no qual há nenhum ou muito pouco nível de droga detectável no sangue, mas ainda parece haver inibição do recrescimento bacteriano. Isso se deve à forte ligação irreversível ao ribossomo e permanece intracelular por muito tempo após a queda dos níveis plasmáticos, permitindo um intervalo de dosagem prolongado. Dependendo de sua concentração, atuam como agentes bacteriostáticos ou bactericidas .

Indicações

Os aminoglicósidos são úteis principalmente em infecções que envolvem aeróbicas , Gram-negativas bactérias, tais como Pseudomonas , Acinetobacter , e Enterobacter . Além disso, algumas micobactérias , incluindo as bactérias que causam a tuberculose , são suscetíveis aos aminoglicosídeos. A estreptomicina foi a primeira droga eficaz no tratamento da tuberculose, embora o papel dos aminoglicosídeos, como a estreptomicina e a amicacina, tenha sido eclipsado (devido à sua toxicidade e via de administração inconveniente), exceto para cepas resistentes a múltiplas drogas. O uso mais frequente de aminoglicosídeos é a terapia empírica para infecções graves, como sepse , infecções intra-abdominais complicadas, infecções complicadas do trato urinário e infecções do trato respiratório nosocomial. Normalmente, uma vez que as culturas do organismo causal são cultivadas e suas suscetibilidades testadas, os aminoglicosídeos são interrompidos em favor de antibióticos menos tóxicos.

Conforme observado, os aminoglicosídeos são geralmente ineficazes contra bactérias, fungos e vírus anaeróbicos. As infecções causadas por bactérias Gram-positivas também podem ser tratadas com aminoglicosídeos, mas outros tipos de antibióticos são mais potentes e menos danosos ao hospedeiro. No passado, os aminoglicosídeos foram usados ​​em conjunto com antibióticos beta-lactâmicos em infecções estreptocócicas por seus efeitos sinérgicos, em particular na endocardite . Uma das combinações mais frequentes é a ampicilina (um beta-lactâmico ou antibiótico relacionado à penicilina) e gentamicina. Freqüentemente, a equipe do hospital se refere a essa combinação como "amp and gent" ou, mais recentemente, chamada de "pen and gent" para penicilina e gentamicina.

Supressão absurda

A interferência com a revisão de mRNA foi explorada para tratar doenças genéticas que resultam de códons de parada prematura (levando ao término precoce da síntese de proteínas e proteínas truncadas). Os aminoglicosídeos podem fazer com que a célula supere os códons de parada, insira um aminoácido aleatório e expresse uma proteína de comprimento total. O aminoglicosídeo gentamicina tem sido usado para tratar células de fibrose cística (FC) em laboratório para induzi-las a desenvolver proteínas de comprimento total. A FC é causada por uma mutação no gene que codifica a proteína reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística ( CFTR ). Em aproximadamente 10% dos casos de FC, a mutação nesse gene causa sua terminação precoce durante a tradução , levando à formação de uma proteína CFTR truncada e não funcional. Acredita-se que a gentamicina distorce a estrutura do complexo ribossomo-RNA, levando a uma leitura incorreta do códon de terminação , fazendo com que o ribossomo "pule" a sequência de parada e continue com o alongamento normal e a produção da proteína CFTR .

Vias de administração

Como não são absorvidos pelo intestino, são administrados por via intravenosa e intramuscular . Alguns são usados ​​em preparações tópicas para feridas. A administração oral pode ser usada para descontaminação intestinal (por exemplo, na encefalopatia hepática). A tobramicina pode ser administrada na forma de nebulização.

Uso clínico

O recente surgimento de infecções devido a cepas de bactérias Gram-negativas com padrões avançados de resistência antimicrobiana levou os médicos a reavaliar o uso desses agentes antibacterianos. Este interesse reavivado no uso de aminoglicosídeos trouxe de volta à luz o debate sobre as duas principais questões relacionadas a esses compostos, ou seja, o espectro de susceptibilidade antimicrobiana e toxicidade. A evidência atual mostra que os aminoglicosídeos retêm atividade contra a maioria dos isolados de bactérias clínicas Gram-negativas em muitas partes do mundo. Ainda assim, a ocorrência relativamente frequente de nefrotoxicidade e ototoxicidade durante o tratamento com aminoglicosídeos torna os médicos relutantes em usar esses compostos na prática diária. Avanços recentes na compreensão do efeito de vários esquemas de dosagem de aminoglicosídeos na toxicidade forneceram uma solução parcial para este problema, embora mais pesquisas ainda precisem ser feitas a fim de superar este problema inteiramente.

Os aminoglicosídeos estão na categoria D da gravidez , ou seja, há evidências positivas de risco fetal humano com base em dados de reações adversas da experiência de investigação ou marketing ou estudos em humanos, mas os benefícios potenciais podem justificar o uso do medicamento em mulheres grávidas, apesar dos riscos potenciais.

Efeitos adversos

O aminoglicosídeo pode causar toxicidade no ouvido interno, o que pode resultar em perda auditiva neurossensorial . A incidência de toxicidade no ouvido interno varia de 7 a 90%, dependendo dos tipos de antibióticos usados, da suscetibilidade do paciente a tais antibióticos e da duração da administração do antibiótico.

Outro efeito colateral sério e incapacitante do uso de aminoglicosídeo é a ototoxicidade vestibular. Isso leva à oscilopsia (instabilidade do olhar) e problemas de equilíbrio que afetam todos os aspectos da função antigravidade de um indivíduo. Essa perda é permanente e pode ocorrer em qualquer dose.

Um dos efeitos colaterais mais preocupantes do aminoglicosídeo é a toxicidade renal .

Contra-indicação para doenças específicas

Os aminoglicosídeos podem exacerbar a fraqueza em pacientes com miastenia gravis e, portanto, o uso é evitado nesses pacientes.

Os aminoglicosídeos são contra-indicados em pacientes com doenças mitocondriais, pois podem resultar em tradução prejudicada do mtDNA, o que pode causar perda auditiva irreversível, zumbido, toxicidade cardíaca e toxicidade renal. No entanto, perda auditiva e zumbido também foram observados em alguns pacientes sem doenças mitocondriais.

Referências

links externos