Falha de emparelhamento da fita escorregada - Slipped strand mispairing

Representação esquemática do processo de deslizamento em uma replicação fork.png

Slipped strand mispairing ( SSM ), (também conhecido como slippage de replicação ), é um processo de mutação que ocorre durante a replicação do DNA . Envolve desnaturação e deslocamento das fitas de DNA , resultando no mau pareamento das bases complementares. O pareamento incorreto da fita escorregada é uma explicação para a origem e evolução de sequências repetitivas de DNA .

É uma forma de mutação que leva à expansão de um trinucleotídeo ou dinucleotídeo, ou às vezes contração, durante a replicação do DNA . Um evento de deslizamento normalmente ocorre quando uma sequência de nucleotídeos repetitivos ( repetições em tandem ) são encontrados no local de replicação. As repetições em tandem são regiões instáveis ​​do genoma onde freqüentes inserções e deleções de nucleotídeos podem ocorrer, resultando em rearranjos do genoma. A DNA polimerase , a principal enzima que catalisa a polimerização de desoxirribonucleotídeos livres em uma fita de DNA recém-formada, desempenha um papel significativo na ocorrência dessa mutação. Quando a DNA polimerase encontra uma repetição direta, ela pode sofrer um deslizamento de replicação.

O deslizamento da cadeia também pode ocorrer durante a etapa de síntese de DNA dos processos de reparo de DNA . Dentro das sequências de repetição de trinucleotídeos de DNA, o reparo de danos no DNA pelos processos de recombinação homóloga , junção de extremidade não homóloga , reparo de incompatibilidade de DNA ou reparo de excisão de base pode envolver o emparelhamento incorreto de deslizamento de fita levando à expansão de repetição de trinucleotídeo quando o reparo for concluído.

O pareamento incorreto da fita escorregada também mostrou funcionar como um mecanismo de variação de fase em certas bactérias.

Estágios

O deslizamento ocorre em cinco estágios principais:

  1. Na primeira etapa, a DNA polimerase encontra a repetição direta durante o processo de replicação.
  2. O complexo da polimerase suspende a replicação e é temporariamente liberado da fita molde.
  3. A fita recém-sintetizada então se separa da fita modelo e emparelha com outra repetição direta a montante.
  4. A DNA polimerase remonta sua posição na fita molde e retoma a replicação normal, mas durante o curso da remontagem, o complexo da polimerase retrocede e repete a inserção de desoxirribonucleotídeos que foram adicionados anteriormente. Isso resulta em algumas repetições encontradas na fita modelo sendo replicadas duas vezes na fita filha. Isso expande a região de replicação com nucleotídeos recém-inseridos. O modelo e a fita filha não podem mais emparelhar corretamente.
  5. As proteínas de reparo por excisão de nucleotídeos são mobilizadas para essa área, onde um resultado provável é a expansão de nucleotídeos na fita modelo, enquanto o outro é a ausência de nucleotídeos. Embora a contração dos trinucleotídeos seja possível, a expansão dos trinucleotídeos ocorre com mais frequência.

Efeitos

As repetições em tandem (a principal influência para a replicação do deslizamento) podem ser encontradas em regiões codificantes e não codificantes. Se essas repetições forem encontradas em regiões codificantes, então as variações na sequência polinucleotídica podem resultar na formação de proteínas anormais em eucariotos. Foi relatado que muitas doenças humanas estão associadas a expansões de repetição de trinucleotídeos, incluindo a doença de Huntington . O gene da DH é encontrado em todos os genomas humanos. No caso de ocorrer um evento de deslizamento, pode haver uma grande expansão nas repetições em tandem do gene da DH. Um indivíduo que não é afetado pela doença de Huntington terá de 6 a 35 repetições em tandem no locus da DH. No entanto, um indivíduo afetado terá 36-121 repetições presentes. A expansão do locus da DH resulta em uma proteína disfuncional que leva à doença de Huntington.

Associações de doenças

A doença de Huntington é normalmente progressiva e resulta em distúrbios do movimento, cognitivos e psiquiátricos. Esses distúrbios podem causar um impacto grave nas atividades diárias de um indivíduo, dificultando a comunicação adequada e a realização de ações independentes. O deslizamento da replicação também pode levar a outras doenças neurodegenerativas em humanos. Estes incluem atrofia muscular espinhal e bulbar (expansão trinucleotídica no gene AR), atrofia dentatorubral-pallidoluysiana (expansão trinucleotídica no gene DRPLA), ataxia espinocerebelar tipo 1 (expansão trinucleotídica no gene SCA1), doença de Machado-Joseph (expansão trinucleotídica no gene DRPLA) Gene SCA3), distrofia miotônica (expansão do trinucleotídeo no gene DMPK) e ataxia de Friedreich (uma expansão do trinuncleotídeo no gene X25). Portanto, o deslizamento da replicação leva a uma forma de expansão de trinucleotídeos que resulta em mudanças graves na estrutura da proteína.

Auto-aceleração

Os eventos SSM podem resultar em inserções ou exclusões. Acredita-se que as inserções sejam autoaceleradas: à medida que as repetições ficam mais longas, a probabilidade de eventos subsequentes de pareamento incorreto aumenta. As inserções podem expandir repetições tandem simples em uma ou mais unidades. Em repetições longas, as expansões podem envolver duas ou mais unidades. Por exemplo, a inserção de uma única unidade de repetição em GAGAGA expande a sequência para GAGAGAGA, enquanto a inserção de duas unidades de repetição em [GA] 6 produziria [GA] 8 . As regiões genômicas com uma alta proporção de sequências de DNA repetidas ( repetições em tandem , microssatélites ) são propensas ao deslizamento da fita durante a replicação e reparo do DNA .

A expansão da repetição de trinucleotídeos é uma causa de uma série de doenças humanas incluindo a síndrome do X frágil , doença de Huntington , várias ataxias espinocerebelares , distrofia miotônica e ataxia de Friedrich .

Evolução de diversas repetições adjacentes

Acredita-se que a combinação de eventos SSM com mutação pontual seja responsável pela evolução de unidades de repetição mais complexas. Mutações seguidas de expansão resultariam na formação de novos tipos de unidades de repetição em tandem curtas adjacentes . Por exemplo, uma transversão poderia mudar a repetição simples de duas bases [GA] 10 para [GA] 4 GATA [GA] 2 . Isso poderia então ser expandido para [GA] 4 [GATA] 3 [GA] 2 por dois eventos SSM subsequentes. Sequências de DNA repetitivas simples contendo uma variedade de repetições em tandem curtas adjacentes são comumente observadas em regiões de codificação não proteica de genomas eucarióticos .

Referências

Leitura adicional