Escorregou pareado incorretamente vertente - Slipped strand mispairing

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Representação esquemática do processo de derrapagem em um fork.png replicação

Deslizado pareado incorretamente cadeia ( SSM ), (também conhecido como derrapagem replicação ), é um processo de mutação que ocorre durante a replicação do ADN . Ela envolve desnaturação e deslocamento dos ADN fios, resultando em pareado incorretamente das bases complementares. Deslizado pareado incorretamente vertente é uma explicação para a origem e evolução de sequências de ADN repetitivas .

É uma forma de mutação que conduz ou a um trinucleótido ou dinucleótido de expansão, ou por vezes contracção, durante a replicação do ADN . Um evento de deslizamento normalmente ocorre quando uma sequência de nucleótidos repetitivas ( repetições em tandem ) são encontrados no local de replicação. Repetições em série são instáveis regiões do genoma onde inserções frequentes e deleções de nucleótidos pode ocorrer, o que resulta em rearranjos do genoma. ADN-polimerase , a principal enzima para catalisar a polimerização de livres desoxirribonucleótidos em uma cadeia de ADN recentemente formado, desempenha um papel significativo na ocorrência desta mutação. Quando a polimerase de ADN encontra um repetição directa, que pode ser submetida a um deslizamento de replicação.

Strand derrapagem também pode ocorrer durante o passo de síntese de ADN de reparação de ADN processos. Dentro de sequências de trinucleótidos de repetição de ADN, a reparação de danos do ADN por processos de recombinação homóloga , final não homóloga juntar , reparação de emparelhamentos incorrectos do ADN ou reparação de excisão de bases pode envolver derrapagem cadeia pareado incorretamente conduzindo a uma expansão repetida trinucleótido quando a reparação é concluído.

Deslizado pareado incorretamente vertente também tem sido demonstrado que funcionam como uma variação de fase mecanismo em certas bactérias.

Estágios

Derrapagem ocorre através de cinco estágios principais:

  1. No primeiro passo, de polimerase de ADN encontros a repetição directa durante o processo de replicação.
  2. A replicação de polimerase suspende complexas e é temporariamente libertado da cadeia molde.
  3. A cadeia sintetizada de novo, em seguida, separa-se o molde de cadeia e pares com outra repetição directa a montante.
  4. DNA polimerase reagrupa sua posição na estrutura helicoidal da matriz e retoma replicação normal, mas durante o decurso da remontagem, os Backtracks complexo de polimerase e repete a inserção de desoxirribonucleótidos que foram adicionados anteriormente. Isso resulta em algumas repetições encontrada no modelo vertente sendo replicado duas vezes na vertente filha. Isto expande a região de replicação com nucleótidos recentemente inseridos. O modelo ea vertente filha não pode emparelhar corretamente.
  5. proteínas de reparação de excisão de nucleótidos são mobilizados para esta área, onde um resultado provável é a expansão de nucleótidos na cadeia molde enquanto que o outro representa a ausência de nucleótidos. Embora contração trinucleotide é possível, expansão de trinucleotídeos ocorre com mais freqüência.

efeito

Repetições em série (a principal influência para a replicação de deslizamento) pode ser encontrado na codificação e as regiões de não codificação. Se estas repetições são encontrados em regiões de codificação, em seguida, as variações com a sequência de polinucleótido pode resultar na formação de proteínas anormais em eucariotas. Muitas doenças humanas têm sido relatados para ser associado com expansões repetição de trinucleotídeos, incluindo a doença de Huntington . O gene da DH é encontrado em todos os genomas humanos. No caso em que um evento ocorre deslizamento, pode haver uma grande expansão nos repetições em tandem do gene da DH. Um indivíduo que não é afetado pela doença de Huntington terá 6-35 repetições em tandem no locus HD. No entanto, um indivíduo afectado terá 36- 121 repetições presentes. A expansão da HD lócus resulta numa proteína disfuncional conduzindo a doença de Huntington.

associações de doenças

A doença de Huntington é normalmente progressiva e resulta em movimento, cognitiva e desordens psiquiátricas. Esses distúrbios podem levar a um grave impacto sobre as atividades diárias de um indivíduo, tornando-se difícil para as ações independentes para ocorrer uma comunicação adequada e. Replicação derrapagem também pode levar a outras doenças neurodegenerativas em humanos. Estes incluem espinal e bulbar atrofia muscular (expansão trinucleótido no gene AR), atrofia dentatorubral-palidoluisiana (expansão trinucleótido no gene DRPLA), ataxia espinocerebelar tipo 1 (expansão trinucleótido no SCA1gene), doença de Machado-Joseph (expansão trinucleótido no gene SCA3), distrofia miotónica (expansão trinucleótido no gene DMPK), e ataxia de Friedreich (uma expansão trinuncleotide no gene X25). Portanto, a replicação deslizamento conduz a uma forma de expansão trinucleótido o que resulta em alterações graves para a estrutura da proteína.

Auto-aceleração

Eventos SSM pode resultar tanto em inserções ou exclusões. As inserções são pensados para ser auto-acelerada: como repete crescer mais, a probabilidade de posteriores pareado incorretamente eventos aumenta. Inserções possível alargar repetições em tandem simples por uma ou mais unidades. Em longas repetições, expansões podem envolver duas ou mais unidades. Por exemplo, a inserção de uma única unidade de repetição em Gagaga expande a sequência de GAGAGAGA, enquanto que a inserção de duas unidades de repetição em [GA] 6 produziria [GA] 8 . Regiões genómicas com uma elevada proporção de sequências repetidas de ADN ( repetições em tandem , microssatélites ) são propensos a derrapagem cadeia durante a replicação do ADN e de reparação do ADN .

Expansão repetição de trinucleotídeos é uma causa de uma série de doenças humanas, incluindo a síndrome do X frágil , doença de Huntington , vários ataxias espinocerebelares , distrofia miotônica e ataxia Friedrich .

Evolução de diversas repetições adjacentes

A combinação de eventos SSM com mutação pontual é pensado para explicar a evolução de mais unidades repetidas complexos. Mutações seguido de expansão iria resultar na formação de novos tipos de adjacentes de repetição tandem curtas unidades. Por exemplo, uma transversão poderia alterar a repetição simples de duas base de [GA] 10 a [GA] 4 GATA [GA] 2 . Isto pode então ser expandido para [GA] 4 [GATA] 3 [GA] 2 por dois eventos subsequentes SSM. Simples sequências de DNA repetitivas que contêm uma variedade de repetições tandem curtas adjacentes são frequentemente observados em não-proteína regiões de codificação eucarióticas genomas .

Referências

Outras leituras