Condicionamento isquêmico remoto - Remote ischemic conditioning
O condicionamento isquêmico remoto (RIC) é um procedimento médico experimental que visa reduzir a gravidade da lesão isquêmica em um órgão como o coração ou o cérebro, mais comumente na situação de um ataque cardíaco ou derrame , ou durante procedimentos como o coração cirurgia quando o coração pode sofrer isquemia temporária durante a operação, por desencadear a proteção natural do corpo contra a lesão do tecido. Embora tenha sido observado alguns benefícios em modelos experimentais em animais, este ainda é um procedimento experimental em humanos e as evidências iniciais de pequenos estudos não foram replicadas em ensaios clínicos maiores. Ensaios clínicos sucessivos não conseguiram identificar evidências que apoiassem um papel protetor em humanos.
O procedimento envolve a interrupção temporária e repetida do fluxo sanguíneo para um membro para criar isquemia (falta de oxigênio e glicose ) no tecido. Esse "condicionamento" ativa a fisiologia protetora natural do corpo contra lesões de reperfusão e danos aos tecidos causados por baixos níveis de oxigênio - uma proteção presente em muitos mamíferos. O RIC essencialmente imita os efeitos cardioprotetores do exercício; na verdade, o exercício pode ser considerado uma forma de RIC em que o estímulo está distante do órgão que está sendo protegido. O RIC foi denominado "exercício em um dispositivo", especialmente adequado para pacientes que são incapazes ou não querem malhar.
História
O fenômeno do pré-condicionamento isquêmico (IPC) foi descoberto em 1986 por CE Murry e colegas, que observaram que o pinçamento cruzado repetido e temporário da artéria descendente anterior (LAD) em cães protegia o território LAD do coração contra uma isquemia prolongada subsequente evento, reduzindo o tamanho do infarto em 75%. Isso foi considerado um efeito local e foi denominado pré-condicionamento isquêmico local. O fenômeno foi confirmado por outros pesquisadores em cães, porcos , camundongos e ratos .
Em 1993, Karin Przyklenk e colegas começaram a usar o termo "remoto" quando observaram que o pinçamento no lado direito do coração ( artéria circunflexa direita ) protegia o lado esquerdo do coração (território LAD) da isquemia: isto é, o gatilho de proteção estava distante do efeito observado. Outros pesquisadores confirmaram esse efeito remoto e descobriram que realizar o protocolo de pré-condicionamento no rim ou tecido gastrointestinal também forneceu proteção ao coração.
Em 2002, Raj Kharbanda e Andrew Redington, trabalhando no Hospital for Sick Children em Toronto , mostraram que interromper e iniciar o fluxo sanguíneo no braço de forma não invasiva fornecia a mesma proteção que o pré-condicionamento invasivo do coração. Essa adaptação do protocolo RIC melhorou significativamente sua segurança e aplicabilidade e resultou em um aumento do interesse clínico na técnica.
Testes clínicos
Mais de 10.000 pacientes em todo o mundo concluíram estudos clínicos envolvendo RIC, e outros 20.000 estão inscritos em estudos em andamento. O primeiro ensaio clínico humano de RIC foi conduzido pelo Dr. Redington em pacientes pediátricos submetidos a cirurgia cardíaca no Hospital for Sick Children. Os pacientes tratados com RIC antes da cirurgia exibiram menos danos ao coração, conforme medido pelo biomarcador troponina , bem como menos necessidade de medicamentos de suporte. Este ensaio foi seguido por outros que mediram os efeitos do RIC nas taxas e resultados de ataques cardíacos , insuficiência cardíaca , acidente vascular cerebral e intervenção cardiotorácica.
Ataques cardíacos
Em vários ensaios clínicos randomizados , o condicionamento isquêmico remoto reduziu o tamanho do infarto em pacientes com infarto do miocárdio com elevação de ST (STEMI) quando usado na ambulância ou no departamento de emergência como terapia adjuvante para intervenção coronária percutânea primária (ICP) ou quando usado com drogas trombolíticas . Em sete estudos envolvendo 2.372 pacientes com STEMI, o tamanho do infarto - uma medida de dano ao coração - foi reduzido em 17-30% em média, e a redução foi maior (~ 60%) nos maiores infartos. Uma análise mais aprofundada de um estudo dinamarquês (CONDI-1), no qual os pacientes foram tratados na ambulância, mostrou que aqueles que receberam RIC não mostraram um declínio no índice de salvamento do miocárdio (uma medida de um coração saudável) quando experimentaram um atraso em tratamento, enquanto o grupo de controle experimentou um declínio significativo no índice de salvamento. O tratamento RIC resultou, portanto, efetivamente, em uma extensão da " hora de ouro ", período em que o tratamento médico para ataques cardíacos é mais eficaz.
O tamanho do infarto é um preditor de eventos cardiovasculares futuros, bem como de mortalidade, e os pesquisadores fazendo acompanhamento de longo prazo em pacientes com IAMCSST tratados com RIC descobriram que a redução do dano cardíaco no momento do ataque cardíaco resultou em melhora clínica quatro anos depois : MACCE ( m RINCIPAIS um dverse c ardiovascular e c erebrovascular e de ventilação) taxas foram reduzidos em 47% (13,5% versus 25,6%, p = 0,018). Esta melhoria resultou em custos médios cumulativos de cuidados médicos cardiovasculares que foram € 2.763 mais baixos no grupo tratado com RIC do que no grupo de controlo (€ 12.065 vs. € 14.828) - poupanças de aproximadamente 20%.
Existem atualmente dois grandes ensaios clínicos randomizados de tratamento RIC em pacientes com STEMI em andamento na Europa, ambos examinando os efeitos do tratamento RIC na morte coronária e hospitalização por insuficiência cardíaca após um ano.
Intervenção coronária percutânea
O condicionamento isquêmico remoto reduziu significativamente os danos ao coração (conforme medido pelas elevações da troponina) em quatro ensaios clínicos randomizados envolvendo 816 pacientes com ICP eletiva (não emergencial). O dano miocárdico e as elevações da troponina observados em pacientes com ICP eletiva são menores do que no paciente de emergência com IAMCSST, porque há menos lesão de reperfusão aguda na ICP eletiva, e o dano, em vez disso, resulta da embolização distal e da oclusão do ramo lateral. No entanto, o dano miocárdico durante a ICP eletiva permanece um preditor significativo de morbidade e mortalidade, uma vez que os pacientes que exibem qualquer aumento na troponina têm um risco significativamente aumentado de eventos cardiovasculares futuros.
Pesquisadores do Papworth Hospital em Cambridge conduziram o primeiro grande estudo de RIC em pacientes com ICP eletiva (o estudo CRISP) e descobriram que os pacientes tratados com RIC antes do implante de stent mostraram uma redução de 62% nos níveis de troponina, menos desconforto no peito e redução de seis meses taxas de hospitalização. O acompanhamento de longo prazo do estudo CRISP mostrou que este único tratamento RIC resultou em uma redução de 35% nas taxas de MACCE de seis anos.
Imagens cardíacas e oncológicas
RIC foi mostrado para reduzir a nefropatia induzida por contraste (NIC) e lesão renal aguda induzida por contraste (CI-AKI), duas complicações graves que podem ocorrer quando os pacientes recebem meio de contraste durante exames de imagem ou procedimentos invasivos, como angioplastia ou válvula aórtica percutânea substituição . A incidência de NIC é de 13% em uma população não selecionada e pode chegar a 57% em pacientes com insuficiência renal e insuficiência cardíaca congestiva. O desenvolvimento de NIC após intervenção coronária percutânea está independentemente associado a um risco aumentado de eventos isquêmicos e hemorrágicos de curto e longo prazo.
RIC forneceu um benefício estatisticamente significativo em cinco ensaios clínicos randomizados compreendendo 480 pacientes. O primeiro relatório foi em um estudo observacional de pacientes nos Estados Unidos, e o primeiro ensaio clínico randomizado a mostrar um benefício em pacientes com risco extremamente alto de lesão (aqueles com doença renal Estágio 3 ou 4, diabetes ou insuficiência cardíaca) foi feito na Alemanha. O estudo alemão mostrou uma incidência reduzida de NIC (uma redução de 70%, de 40% para 12%, p = 0,002), sem pacientes no braço tratado precisando de diálise hospitalar (em comparação com 14% no grupo de controle), e reduziu as taxas de readmissão de seis semanas (uma redução de 60%, de 36% para 14%). Proteção semelhante foi observada em pacientes com câncer submetidos à tomografia computadorizada com contraste (CECT): os pesquisadores descobriram uma redução de 35% na CIN em toda a população, e os pacientes com maior risco se beneficiaram mais, com uma redução de 60%.
Esses resultados, confirmados em ensaios clínicos subsequentes envolvendo pacientes cardíacos, mostram que o RIC pode proteger os rins assim como o coração.
Cirurgia coronária
Yetgin e colegas conduziram uma revisão sistemática e análise de RIC em cirurgia cardíaca, examinando treze ensaios envolvendo 891 pacientes, e descobriram que o tratamento com RIC reduziu os níveis de troponina em 21% a 49%. Além disso, eles concluíram que os ensaios em que a medida primária era um biomarcador validado (por exemplo, AUC da troponina cardíaca de 72 horas ) mostraram um benefício do tratamento RIC, enquanto os ensaios em que um biomarcador não validado (por exemplo, AUC da troponina de 24 horas) ) foi a medida principal que não apresentou benefício.
No primeiro estudo prospectivo projetado para examinar o efeito do RIC nos resultados clínicos na cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM), Thielmann e colegas mostraram que o tratamento com RIC reduziu os níveis de troponina e melhorou a morbidade e mortalidade a longo prazo. No entanto, enquanto os pacientes que receberam o anestésico isoflurano se beneficiaram com o tratamento, o anestésico propofol bloqueou os efeitos do RIC. As investigações no laboratório do Dr. Gerd Heusch mostraram que o propofol abole a fosforilação de STAT5 , uma molécula de sobrevivência chave que é ativada por RIC. Dois outros estudos em cirurgia de revascularização do miocárdio (ERICCA e RIP-HEART) relataram resultados neutros para o benefício clínico do RIC, mas ambos os estudos usaram propofol como anestésico inicial. Em uma carta de ponto de vista que se seguiu à publicação dos ensaios ERICCA e RIP-HEART, Heusch e o Dr. Bernard Gersh escreveram que o uso de propofol em vez de anestesia volátil parecia ser um denominador comum em todos os estudos que não encontraram proteção com RIC.
Um ensaio de 2015 em pacientes de revascularização miocárdica de alto risco mostrou uma incidência reduzida de lesão renal aguda cirúrgica em pacientes tratados com RIC (37,5% vs. 52,5%, p = 0,02), uma necessidade reduzida de diálise e estadias mais curtas na unidade de terapia intensiva . Este estudo não usou propofol, e um acompanhamento de três meses descobriu que o tratamento com RIC melhorou os resultados clínicos.
Aplicativos emergentes
Os pesquisadores estão trabalhando para expandir as aplicações clínicas do RIC além das indicações cardiovasculares. Como o RIC modifica a expressão de genes envolvidos na inflamação , coagulação e vias do complemento , os pesquisadores acreditam que tratamentos repetidos (condicionamento crônico) podem ajudar na recuperação ou prevenir a progressão da doença em uma variedade de condições crônicas. As áreas de pesquisa mais avançadas são as de insuficiência cardíaca e recuperação de derrame.
Insuficiência cardíaca
Apesar dos avanços no tratamento de ataques cardíacos, os sobreviventes correm um risco significativo de insuficiência cardíaca e morte dentro de cinco anos devido a processos adversos de remodelação no coração. O processo inflamatório agudo que ocorre logo após um ataque cardíaco é necessário para a cura e a formação de cicatrizes, mas pode ser prejudicial se continuar por um longo período de tempo. O estresse oxidativo contínuo resulta em inflamação, morte das células do coração, fibrose dos ventrículos e hipertrofia (aumento) do coração, progredindo para insuficiência cardíaca. Estudos mostram que tratamentos repetidos diariamente RIC levar a significativa regulação negativa de neutrófilos activação e respostas pró-inflamatórias em seres humanos, e poderia reduzir a inflamação pós-ataque cardíaco.
Em modelos de roedores de insuficiência cardíaca pós-ataque cardíaco, o tratamento RIC diário por 28 dias resultou em redução dos marcadores de inflamação (incluindo TGF-b ), melhora da função ventricular e melhora da sobrevida ao longo de 100 dias, de maneira dependente da dose. Este estudo forneceu a justificativa científica para o ensaio clínico CRIC-RCT ( NCT01817114 ). Existem dois outros ensaios clínicos randomizados em andamento de condicionamento crônico em pacientes com insuficiência cardíaca: NCT01664611 e NCT02248441 .
Indicações neurológicas
Além de sua eficácia em contextos cardiológicos, acredita-se que o RIC recrute remotamente as vias neuroprotetoras, e sua segurança, viabilidade e baixo custo proporcionam alto potencial em uma ampla variedade de condições neurológicas. Como o coração, o cérebro tem habilidades de autoproteção e pode se adaptar ao estresse e lesões (por exemplo, hipóxia ou isquemia) ativando as vias de proteção celular. O RIC não só confere proteção contra a lesão de isquemia-reperfusão, mas também aumenta o fluxo sanguíneo cerebral, o que pode contribuir para o efeito neuroprotetor.
Golpe
O primeiro estudo randomizado de RIC em pacientes com AVC agudo foi realizado por Hougaard e colegas na Dinamarca. Comparado com o tratamento padrão, o RIC aumentou a sobrevivência do tecido após um mês e reduziu o risco de infarto em tecido de alto risco.
Dois estudos randomizados de RIC também foram realizados em pacientes com estenose aterosclerótica intracraniana (ICAS), um fator de risco significativo para acidente vascular cerebral com alto risco de recorrência. O primeiro - que incluiu 68 pacientes chineses com menos de 80 anos que tiveram estenose arterial intracraniana de 50-99% e experimentou um acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT) nos 30 dias anteriores - avaliou os efeitos de 300 dias de breve, condicionamento isquêmico bilateral repetitivo de braço na recorrência de AVC. Ele descobriu que o condicionamento reduziu a incidência de AVC recorrente de 23,3% para 5% em 90 dias e de 26,7% para 7,9% em 300 dias; também melhorou a taxa de recuperação (medida com a escala de Rankin modificada ) e a perfusão cerebral . O segundo estudo examinou o efeito de 180 dias de RIC em ICAS sintomático em chineses com idade entre 80-95 anos, pois o implante de stent invasivo nem sempre é adequado para pacientes idosos e métodos menos invasivos são necessários. O RIC preveniu com segurança o AVC e a recorrência de AIT e reduziu a inflamação nesses pacientes.
Infarto cerebral
O infarto cerebral tardio após hemorragia subaracnóidea é uma das principais causas de morbidade. Dois ensaios clínicos de Fase I demonstraram que a RIC após hemorragia subaracnóide é viável, segura e bem tolerada e pode prevenir déficits neurológicos retardados.
Traumatismo crâniano
O traumatismo cranioencefálico (TCE) compartilha muitas vias fisiopatológicas com o AVC agudo, e o pré-condicionamento isquêmico aumenta a resistência do cérebro a lesões. Modelos animais de derrame (modelos de crânio aberto e crânio fechado) mostram que o RIC melhora o fluxo sanguíneo cerebral; reduz a lesão isquêmica, edema e morte celular; e melhora os resultados funcionais. Um pequeno ensaio clínico randomizado em TCE grave também mostrou que os pacientes que receberam RIC tinham níveis mais baixos de biomarcadores de lesão cerebral.
Comprometimento cognitivo vascular
O fluxo sanguíneo cerebral reduzido é um achado precoce no comprometimento cognitivo vascular (VCI). O controle do fator de risco cardiovascular é atualmente a única opção de manejo para VCI, mas estudos observacionais sugerem que o exercício retarda o declínio cognitivo. Em um modelo de camundongo que reproduziu o dano visto em pacientes com VCI ( dano à substância branca , hipoperfusão cerebral, inflamação, dano à barreira hematoencefálica e déficits cognitivos), RIC diário por duas semanas aumentou o fluxo sanguíneo cerebral, e esse aumento persistiu por um semana após a cessação do condicionamento. Além disso, os camundongos que foram submetidos a RIC tiveram menos inflamação, menos danos na substância branca e cinzenta , menos deposição de β-amilóide e cognição melhorada.
Tempo e protocolo
O estímulo RIC pode ser aplicado a diferentes tecidos do corpo. Tanto o membro superior (braço) quanto o membro inferior (perna) podem ser usados; no entanto, por ser mais fácil e confortável, a maioria dos ensaios clínicos usa o membro superior. Os pesquisadores que investigam a dosagem ideal para o estímulo RIC concluíram que o membro superior é superior ao membro inferior, que o RIC em um membro gera uma resposta equivalente ao RIC em dois membros e que o benefício máximo ocorre em 4-6 ciclos.
Cronometragem
A não invasividade e a facilidade de aplicação do RIC permitiram que ele fosse estudado em mais situações do que o pré-condicionamento isquêmico invasivo original, que só era realisticamente aplicável em cirurgia eletiva. Estudos examinaram os efeitos do RIC aplicado em momentos diferentes:
- Pré-condicionamento : RIC é aplicado dentro de uma hora antes de uma intervenção (por exemplo, procedimentos cardiotorácicos e cirúrgicos eletivos)
- Per-condicionamento : o RIC é aplicado no momento do evento isquêmico (por exemplo, ataque cardíaco em evolução, acidente vascular cerebral agudo ou trauma)
- Condicionamento crônico : o RIC é aplicado diariamente por um período de tempo após um evento isquêmico (por exemplo, após um ataque cardíaco ou derrame, ou em condições crônicas, como doença vascular periférica ou colite ulcerativa )
O termo "pós-condicionamento" é usado para descrever inflações curtas e intermitentes de um balão intracoronário no momento da reperfusão e não se refere a RIC em um membro. Pós-condicionamento retardado é sinônimo de condicionamento crônico.
Condicionamento manual vs. automatizado
O condicionamento isquêmico remoto no membro é feito principalmente por profissionais de saúde, usando um manguito de pressão arterial manual e um cronômetro. O protocolo RIC padrão, usado na maioria dos ensaios clínicos, consiste em quatro ciclos de cinco minutos de insuflação a 200 mmHg, seguidos de cinco minutos de desinsuflação. Este é o protocolo de condicionamento original descrito por Murry et al. com base em exames de esgotamento energético da célula.
Condicionamento automatizado
Um dispositivo automatizado é aprovado na Europa e no Canadá para o fornecimento de condicionamento isquêmico remoto: o dispositivo autoRIC, que fornece quatro ciclos de cinco minutos de insuflação a 200 mm Hg seguidos por cinco minutos de esvaziamento para o membro superior. Em um estudo comparativo desse dispositivo e do condicionamento manual, o dispositivo autoRIC mostrou-se muito mais fácil de usar.