Desenvolvimento pré-clínico - Preclinical development
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No desenvolvimento de medicamentos , o desenvolvimento pré-clínico , também denominado estudos pré- clínicos ou estudos não clínicos , é um estágio da pesquisa que começa antes dos ensaios clínicos (testes em humanos) e durante o qual dados importantes de viabilidade, testes iterativos e segurança do medicamento são coletados, normalmente em animais de laboratório.
Os principais objetivos dos estudos pré-clínicos são determinar uma dose inicial segura para o primeiro estudo em humanos e avaliar a toxicidade potencial do produto, que normalmente inclui novos dispositivos médicos , medicamentos prescritos e diagnósticos .
As empresas usam estatísticas estilizadas para ilustrar os riscos na pesquisa pré-clínica, como a de que, em média, apenas um em cada 5.000 compostos que entra na descoberta do medicamento para o estágio de desenvolvimento pré-clínico torna-se um medicamento aprovado .
Tipos de pesquisa pré-clínica
Cada classe de produto pode ser submetida a diferentes tipos de pesquisa pré-clínica. Por exemplo, os medicamentos podem ser submetidos a testes de farmacodinâmica (o que o medicamento faz ao corpo) (PD), farmacocinética (o que o corpo faz ao medicamento) (PK), ADME e toxicologia . Esses dados permitem aos pesquisadores estimar alometricamente uma dose inicial segura da droga para ensaios clínicos em humanos. Os dispositivos médicos que não têm medicamento anexado não passarão por esses testes adicionais e podem ir diretamente para o teste de Boas Práticas de Laboratório (BPL) para a segurança do dispositivo e de seus componentes. Alguns dispositivos médicos também serão submetidos a testes de biocompatibilidade, o que ajuda a mostrar se um componente do dispositivo ou todos os componentes são sustentáveis em um modelo vivo. A maioria dos estudos pré-clínicos deve aderir às BPL nas Diretrizes do ICH para ser aceitável para submissão a agências regulatórias, como a Food & Drug Administration nos Estados Unidos.
Normalmente, testes in vitro e in vivo serão realizados. Os estudos de toxicidade de drogas incluem quais órgãos são visados por aquela droga, bem como se há quaisquer efeitos carcinogênicos ou tóxicos de longo prazo causando doenças.
Teste animal
As informações coletadas desses estudos são vitais para que os testes em humanos seguros possam começar. Normalmente, em estudos de desenvolvimento de drogas, os testes em animais envolvem duas espécies. Os modelos mais comumente usados são murinos e caninos , embora primatas e suínos também sejam usados.
Escolha de espécies
A escolha da espécie é baseada em qual dará a melhor correlação com testes em humanos. Diferenças no intestino , atividade enzimática , sistema circulatório ou outras considerações tornam certos modelos mais apropriados com base na forma de dosagem , local de atividade ou metabólitos nocivos . Por exemplo, os caninos podem não ser bons modelos para formas de dosagem oral sólidas porque o intestino carnívoro característico é subdesenvolvido em comparação com o do onívoro, e as taxas de esvaziamento gástrico são aumentadas. Além disso, os roedores não podem atuar como modelos de antibióticos porque a alteração resultante em sua flora intestinal causa efeitos adversos significativos . Dependendo dos grupos funcionais de um medicamento, ele pode ser metabolizado de maneiras semelhantes ou diferentes entre as espécies, o que afetará a eficácia e a toxicologia.
Os estudos de dispositivos médicos também usam essa premissa básica. A maioria dos estudos é realizada em espécies maiores, como cães, porcos e ovelhas, o que permite o teste em um modelo de tamanho semelhante ao de um ser humano. Além disso, algumas espécies são usadas para similaridade em órgãos específicos ou fisiologia do sistema de órgãos (suínos para estudos dermatológicos e de stent coronário; cabras para estudos de implantes mamários; cães para estudos gástricos e de câncer ; etc.).
É importante ressaltar que as diretrizes regulatórias do FDA , EMA e outras autoridades internacionais e regionais semelhantes geralmente exigem testes de segurança em pelo menos duas espécies de mamíferos, incluindo uma espécie não roedora, antes da autorização de testes em humanos.
Problemas éticos
Os testes em animais na indústria farmacêutica baseada em pesquisa foram reduzidos nos últimos anos, tanto por razões éticas quanto de custo. No entanto, a maioria das pesquisas ainda envolverá testes em animais para a necessidade de similaridade em anatomia e fisiologia que é necessária para o desenvolvimento de diversos produtos.
Nenhum nível de efeito observável
Com base em ensaios pré-clínicos, níveis de efeitos adversos não observados (NOAELs) em medicamentos são estabelecidos, os quais são usados para determinar os níveis de dosagem do ensaio clínico de fase 1 inicial com base em massa API por massa de paciente. Geralmente, um fator de incerteza de 1/100 ou "margem de segurança" é incluído para contabilizar as diferenças interespécies (1/10) e interindividuais (1/10).