Fisiopatologia do HIV / AIDS - Pathophysiology of HIV/AIDS
| Fisiopatologia do HIV / AIDS | |
|---|---|
 Cor de florescimento do HIV
| |
| Sistema biológico | Sistema imunológico |
O HIV é comumente transmitido por meio de atividade sexual desprotegida , transfusões de sangue , agulhas hipodérmicas e de mãe para filho . Após a aquisição do vírus, o vírus se replica dentro e mata as células T auxiliares , que são necessárias para quase todas as respostas imunes adaptativas . Há um período inicial de doença semelhante à influenza e , em seguida, uma fase latente assintomática. Quando a contagem de linfócitos CD4 cai abaixo de 200 células / ml de sangue, o hospedeiro do HIV progride para AIDS, uma condição caracterizada pela deficiência da imunidade mediada por células e o resultante aumento da suscetibilidade a infecções oportunistas e certas formas de câncer .
Imunologia
Depois que o vírus entra no corpo, há um período de rápida replicação viral , levando a uma abundância de vírus no sangue periférico. Durante a infecção primária, o nível de HIV pode atingir vários milhões de partículas de vírus por mililitro de sangue.
Esta resposta é acompanhada por uma queda acentuada no número de células T CD4 + circulantes. Essa viremia aguda está associada em praticamente todas as pessoas com a ativação das células T CD8 + , que matam as células infectadas pelo HIV, e subsequentemente com a produção de anticorpos, ou soroconversão . Acredita-se que a resposta das células T CD8 + seja importante no controle dos níveis de vírus, que atingem o pico e depois diminuem, à medida que as contagens de células T CD4 + se recuperam. Uma boa resposta das células T CD8 + foi associada a uma progressão mais lenta da doença e a um melhor prognóstico, embora não elimine o vírus.
Durante a fase aguda, a lise celular induzida pelo HIV e a morte de células infectadas por células T citotóxicas são responsáveis pela depleção de células T CD4 + , embora a apoptose também possa ser um fator. Durante a fase crônica, as consequências da ativação imunológica generalizada, juntamente com a perda gradual da capacidade do sistema imunológico de gerar novas células T, parecem ser responsáveis pelo lento declínio no número de células T CD4 + .
Embora os sintomas de imunodeficiência (característica da AIDS) não apareçam por anos após uma pessoa ser infectada, a maior parte da perda de células T CD4 + ocorre durante as primeiras semanas de infecção, especialmente na mucosa intestinal, que abriga a maioria dos linfócitos encontrado no corpo. A razão para a perda preferencial de células T CD4 + da mucosa é que a maioria das células T CD4 + da mucosa expressa o co-receptor CCR5, enquanto uma pequena fração de células T CD4 + na corrente sanguínea o faz.
O HIV procura e destrói as células CD4 + que expressam CCR5 durante a infecção aguda. Uma resposta imune vigorosa eventualmente controla a infecção e inicia a fase clinicamente latente. No entanto, as células T CD4 + nos tecidos da mucosa permanecem depletadas durante a infecção, embora permaneçam o suficiente para evitar infecções potencialmente fatais.
A replicação contínua do HIV resulta em um estado de ativação imunológica generalizada que persiste durante toda a fase crônica. A ativação imune, que é refletida pelo aumento do estado de ativação das células imunes e liberação de citocinas pró- inflamatórias , resulta da atividade de vários produtos do gene do HIV e da resposta imune à replicação contínua do HIV. Outra causa é o colapso do sistema de vigilância imunológica da barreira da mucosa, causado pela depleção das células T CD4 + da mucosa durante a fase aguda da doença.
Isso resulta na exposição sistêmica do sistema imunológico aos componentes microbianos da flora normal do intestino, que em uma pessoa saudável é controlada pelo sistema imunológico da mucosa. A ativação e proliferação de células T que resultam da ativação imune fornecem novos alvos para a infecção por HIV. No entanto, a morte direta pelo HIV por si só não pode ser responsável pela depleção observada de células T CD4 + , uma vez que apenas 0,01–0,10% das células T CD4 + no sangue estão infectadas.
Uma das principais causas da perda de células T CD4 + parece resultar de sua maior suscetibilidade à apoptose quando o sistema imunológico permanece ativado. Embora novas células T sejam continuamente produzidas pelo timo para substituir as perdidas, a capacidade regenerativa do timo é lentamente destruída pela infecção direta de seus timócitos pelo HIV. Eventualmente, o número mínimo de células T CD4 + necessárias para manter uma resposta imune suficiente é perdido, levando à AIDS.
Morte de células T CD4 e inflamação
Estudos recentes empregaram um sistema de cultura de agregado linfóide humano ex vivo (HLAC) formado com tonsila humana fresca ou tecido do baço para modelar eventos moleculares e celulares em tecidos humanos durante a infecção por HIV in vivo. Esses estudos descobriram que> 95% das células T CD4 morrem devido à infecção abortiva pelo HIV. Essas células moribundas estão em repouso e, portanto, não são permissivas à infecção produtiva por HIV. A replicação viral completa foi limitada a -5% das células T CD4 ativadas presentes nesses tecidos; essas células morrem por apoptose. A infecção abortiva por HIV ocorre devido à desaceleração da transcrição reversa, promovendo o acúmulo de DNA citosólico. Este ADN virai é detectado pela proteína-gama-interferão indutível 16 ( IFI16 ), que produz uma resposta imune inata contra o vírus através da activação de caspases 1 em IFI16 Inflamassoma e induzindo pyroptosis , uma forma altamente inflamatória da morte celular programada. Essas descobertas lançam a morte de células T CD4 durante a infecção pelo HIV sob uma luz diferente. Em vez de o vírus desempenhar um papel importante, é a resposta do hospedeiro ao DNA viral produzido durante a infecção abortiva que desencadeia a morte das células T CD4. Além disso, essas descobertas identificam novos alvos de drogas que podem ser explorados para bloquear a morte das células T CD4 e a resposta inflamatória crônica gerada durante a piroptose.
Células afetadas
O vírus, entrando por qualquer via, atua principalmente nas seguintes células:
-
Sistema linforreticular :
- Células T auxiliares CD 4 + (célula-alvo principal)
- Macrófagos
- Monócitos
- Certas células endoteliais
-
Sistema nervoso central :
- Microglia do sistema nervoso
- Astrócitos
- Oligodendrócitos
- Neurônios - indiretamente pela ação de citocinas e do gp-120
O efeito
Embora o vírus tenha efeitos citopáticos em células infectadas produtivamente, esse efeito pode não contribuir diretamente para a patogênese do HIV (ver acima). É importante ressaltar que o vírus pode permanecer inativo (latente) nessas células infectadas produtivamente por longos períodos.
- Depleção de células T CD4 e inflamação crônica são os dois eventos marcantes que conduzem a patogênese do HIV e a progressão para AIDS.
- A infecção das células do SNC causa meningite asséptica aguda , encefalite subaguda , mielopatia vacuolar e neuropatia periférica . Mais tarde, leva até mesmo ao complexo de demência da AIDS.
- A interação CD 4 -gp120 (veja acima) também é permissiva a outros vírus como citomegalovírus , vírus da hepatite , vírus Herpes simplex , etc. Esses vírus levam a danos celulares adicionais, isto é, citopatia.