Receptor de melanocortina 4 - Melanocortin 4 receptor
O receptor de melanocortina 4 é um receptor de melanocortina que, em humanos, é codificado pelo gene MC4R . Ele codifica a proteína MC 4 , um receptor acoplado à proteína G que se liga ao hormônio estimulador dos melanócitos α (α-MSH). Em modelos de camundongos , os receptores MC 4 estão envolvidos no comportamento alimentar, na regulação do metabolismo, no comportamento sexual e na função erétil masculina.
Significado clínico
Em 2009, dois grandes estudos de associação do índice de massa corporal (IMC) em todo o genoma confirmaram a associação de variantes de cerca de 150 quilobases a jusante do gene MC4R com resistência à insulina , obesidade e outras características antropométricas. MC4R também pode ter utilidade clínica como um biomarcador para prever a suscetibilidade individual a efeitos adversos induzidos por drogas que causam ganho de peso e anormalidades metabólicas relacionadas. Outro GWAS realizado em 2012 identificou vinte SNPs localizados ~ 190 Kb a jusante do MC4R em associação com ganho de peso induzido por antipsicóticos grave . Este locus coincidiu com a região previamente identificada nos estudos de 2009. O polimorfismo rs489693, em particular, sustentou um sinal estatisticamente robusto em três coortes de replicação e demonstrou efeitos recessivos consistentes. Esta descoberta foi replicada novamente por outro grupo de pesquisa no ano seguinte. De acordo com o acima, os agonistas do receptor MC 4 ganharam interesse como tratamentos potenciais para obesidade e resistência à insulina, enquanto os antagonistas do receptor MC 4 atraíram interesse como tratamentos potenciais para a caquexia . As estruturas do receptor em complexo com o agonista setmelanotide e o antagonista SHU9119 foram determinadas.
Agonistas do receptor MC 4 como bremelanotida (PT-141), PL-6983 e PF-00446687 estão sob investigação como tratamentos potenciais poderosos para disfunção sexual feminina e masculina , incluindo distúrbio do desejo sexual hipoativo e disfunção erétil . Bremelanotida e melanotan II já são usados para aumentar a sexualidade pela população em geral por meio de sua acessibilidade por meio de vendedores de drogas online . Verificou-se que o agonista não seletivo do receptor de melanocortina afamelanotida (NDP-α-MSH) induz a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no cérebro do roedor por meio da ativação do receptor MC 4 e medeia a neurogênese "intensa" e a recuperação cognitiva em um modelo animal da doença de Alzheimer . Os antagonistas do receptor MC 4 produzem pronunciados efeitos antidepressivos e ansiolíticos em modelos animais de depressão e ansiedade . E agonistas do receptor MC 4 , como melanotan II e PF-00446687 , via ativação do sistema central de oxitocina , foram encontrados para promover a formação de ligações de pares em ratos-da-pradaria e, devido a esses efeitos pró-sociais , foram sugeridos como possíveis tratamentos para déficits sociais em transtornos do espectro do autismo e esquizofrenia .
Em 2008, foi relatado que as mutações MC4R estavam associadas à obesidade humana hereditária . Eles foram encontrados em heterozigotos , sugerindo um padrão de herança autossômica dominante. No entanto, com base em outras pesquisas e observações, essas mutações parecem ter uma penetrância incompleta e algum grau de codominância . Tem uma prevalência de 1,0–2,5% em pessoas com índices de massa corporal superiores a 30, tornando-se o defeito genético mais conhecido que predispõe as pessoas à obesidade.
Em uma meta-análise de todo o exoma em três coortes (UKB, GHS e MCPS), havia 16 genes para os quais havia variantes genéticas associadas ao IMC.
Entre os 16 genes, a análise identificou dois para os quais raras mutações são conhecidas por causar obesidade monogênica: MC4R e PCSK1 (pró-proteína convertase subtilisina / kexina tipo 1). Um estudo fornece evidências genéticas ligando a variação de codificação rara ao IMC e fenótipos relacionados à obesidade.
As mutações do gene MC4R estão associadas à obesidade severa de início precoce e o efeito das mutações na opacidade nestes dois genes codificadores heterozigotos entre as mutações no gene MC4R (C293R e S94N) são:
• Aumento rápido de peso desde tenra idade (a característica mais importante).
• Desenvolvimento de obesidade grave (IMC ≫ percentil 97) em idades precoces, geralmente <3 anos de idade.
• Comportamento persistente de busca de alimentos, principalmente relatado a partir dos seis meses de idade.
• Dados antropométricos dos pais / irmãos: suspeite se os parentes apresentam dados antropométricos normais.
• Alta estatura / velocidade de crescimento aumentada (diabetes monogênica MC4R). Existem opções de tratamento limitadas para a forma mais comum de obesidade monogênica. Os sintomas das mutações MC4R podem ser tratados com liraglutida agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon, que causa perda de peso ao reduzir o apetite. Eles descobriram que os efeitos da liraglutida 3,0 mg por dia durante 16 semanas causam redução do peso e da glicose e podem ser um tratamento relevante na forma mais comum de obesidade monogênica.
Interações
Foi demonstrado que o receptor MC 4 interage com a proopiomelanocortina (POMC). POMC é um pró-hormônio peptídeo precursor que é clivado em vários outros hormônios peptídicos. Todos os ligantes endógenos de MC 4 são produzidos pela clivagem desse peptídeo precursor. Esses agonistas endógenos incluem α-MSH , β-MSH , γ-MSH e ACTH .
Ca2 + como um cofator para ligação ao ligante
Os GPCRs podem se ligar a uma ampla variedade de ligantes extracelulares, incluindo cátions fisiológicos. Estudos biológicos e farmacológicos implicaram anteriormente tanto o Zn2 + quanto o Ca2 + na função de vários membros da família de receptores da melanocortina. Existe Ca +2 na estrutura ligada ao agonista. As pesquisas levantam a hipótese de que o Ca2 + estabiliza a bolsa de ligação ao ligante e funciona como um cofator endógeno para a ligação de α-MSH ao MC4R. É provável que Ca2 + se ligue quando o receptor é exposto a concentrações extracelulares de Ca2 + (~ 1,2 mM no espaço extracelular do sistema nervoso central), mas pode não ser ligado intracelularmente (concentração de Ca2 +: 100 nm), sugerindo assim um papel regulador potencial para Ca2 + na dinâmica de ligação a α-MSH.
A sinalização ao longo da via da fosfolipase C pode aumentar significativamente a concentração de Ca2 + intracelular, e isso pode constituir um feedback positivo da sinalização de MC4R ou outros receptores que resultam em fluxo de Ca2 +. Esta descoberta destaca a plasticidade e a regulação e controle multifacetados desse receptor e ajudará no projeto de drogas com base na estrutura de próxima geração de terapêuticas para a obesidade relacionada ao MC4R.
Ligantes
Agonistas
Não seletivo
- α-MSH
- β-MSH
- γ-MSH
- ACTH
- Afamelanotida
- Bremelanotida
- Melanotan II
- Modimelanotida
- A setmelanotida foi aprovada pelo FDA como a primeira terapia para controle crônico de peso (IMCIVREE). A setmelanotida foi a primeira em classe, medicina de precisão desenvolvida para tratar diretamente a causa subjacente da obesidade causada por déficits genéticos na melanocortina-4 (MC4) via do receptor. ”
Seletivo
- AZD2820
- LY-2112688
- MK-0493
- PF-00446687
- PG-931
- PL-6983
- Ro 27-3225 - também alguma atividade no MC 1
- THIQ
Antagonistas
Não seletivo
Seletivo
- HS-014
- HS-024
- JKC-363
- MCL-0020
- MCL-0042 - também um inibidor da recaptação da serotonina
- MCL-0129
- ML-00253764
- MPB-10
Desconhecido
Veja também
Referências
Leitura adicional
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links externos
- "Receptores de melanocortina: MC 4 " . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .