Microcefalina - Microcephalin

MCPH1
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido MCPH1 , BRIT1, MCT, microcefalina 1
IDs externos OMIM : 607117 MGI : 2443308 HomoloGene : 32586 GeneCards : MCPH1
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez

79648

244329
Conjunto

ENSG00000147316
ENSG00000285262

ENSMUSG00000039842
UniProt

Q8NEM0

Q7TT79
RefSeq (mRNA)

NM_173189
RefSeq (proteína)

NP_775281
Localização (UCSC) Chr 8: 6,41 - 6,65 Mb Chr 8: 18,6 - 18,8 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse
Proteína microcefalina
Identificadores
Símbolo Microcefalina
Pfam PF12258
InterPro IPR022047

Microcefalina ( MCPH1 ) é um gene que é expresso durante o desenvolvimento do cérebro fetal. Certas mutações em MCPH1 , quando homozigotas , causam microcefalia primária - um cérebro gravemente diminuído . Portanto, foi assumido que as variantes têm um papel no desenvolvimento do cérebro. No entanto, em indivíduos normais, nenhum efeito sobre a capacidade mental ou comportamento foi demonstrado neste ou em outro gene de microcefalia estudado de forma semelhante, o ASPM . No entanto, uma associação foi estabelecida entre a variação normal na estrutura do cérebro, medida com ressonância magnética (ou seja, área de superfície cortical e volume cerebral total), mas apenas em mulheres, e variantes genéticas comuns tanto no gene MCPH1 quanto em outro gene de microcefalia estudado de forma semelhante , CDK5RAP2 .

Estrutura

As proteínas de microcefalina contêm os três domínios a seguir:

Expressão no cérebro

A MCPH1 é expressa no cérebro fetal , no prosencéfalo em desenvolvimento e nas paredes dos ventrículos laterais . As células dessa área se dividem, produzindo neurônios que migram para formar o córtex cerebral .

Evolução

Uma forma derivada de MCPH1 apareceu cerca de 37.000 anos atrás (qualquer momento entre 14.000 e 60.000 anos atrás) e se espalhou para se tornar a forma mais comum de microcefalina em todo o mundo, exceto na África Subsaariana ; esta rápida propagação sugere uma varredura seletiva . No entanto, os cientistas não identificaram as pressões evolutivas que podem ter causado a propagação dessas mutações. Acredita-se que essa variante do gene contribua para o aumento do volume do cérebro e possa se correlacionar com a incidência de línguas tonais , embora as distribuições modernas de cromossomos com as formas ancestrais de MCPH1 e ASPM não tenham mostrado que microcefalina ou ASPM tenham qualquer efeito significativo no QI .

A forma derivada de MCPH1 pode ter se originado de uma linhagem separada dos humanos modernos há aproximadamente 1,1 milhão de anos e posteriormente introgressada em humanos. Este achado apóia a possibilidade de mistura entre humanos modernos e Homo spp extinto . Embora os Neandertais tenham sido sugeridos como a possível fonte desse haplótipo, o haplótipo não foi encontrado nos indivíduos usados ​​para preparar o primeiro esboço do genoma do Neandertal.

Controvérsia

Os resultados da pesquisa começaram a atrair considerável controvérsia no mundo da ciência. John Derbyshire escreveu que, como resultado das descobertas, "nosso acalentado sonho nacional de uma meritocracia bem misturada e harmoniosa [...] pode ser inatingível". Richard Lewontin considera os dois artigos publicados como "exemplos flagrantes de ir muito além dos dados para tentar causar impacto". Bruce Lahn afirma que a ciência dos estudos é sólida e admite livremente que uma ligação direta entre esses genes particulares e a cognição ou inteligência não foi claramente estabelecida. Lahn agora está se envolvendo com outras áreas de estudo. Estudos posteriores não descobriram que essas variantes genéticas estivessem associadas à capacidade mental ou cognição.

Estudos posteriores de associação genética por Mekel-Bobrov et al. e Evans et al. também relataram que o genótipo para MCPH1 estava sob seleção positiva. Uma análise de Timpson et al. , não encontraram "associações significativas com o tamanho do cérebro e várias medidas cognitivas". Um estudo posterior de 2010 por Rimol et al. demonstraram uma ligação entre o tamanho e a estrutura do cérebro e dois genes de microcefalia, MCPH1 (apenas em mulheres) e CDK5RAP2 (apenas em homens). Em contraste com estudos anteriores, que consideraram apenas pequenos números de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) exônicos e não investigaram efeitos específicos do sexo, este estudo usou a tecnologia de microarray para genotipar uma gama de SNPs associados a todos os quatro genes MCPH, incluindo upstream e downstream elementos reguladores e permitia efeitos separados para homens e mulheres.

Organismos modelo

Organismos modelo têm sido usados ​​no estudo da função MCPH1. Uma linha de mouse knockout condicional , chamada Mcph1 tm1a (EUCOMM) Wtsi foi gerada como parte do programa International Knockout Mouse Consortium - um projeto de mutagênese de alto rendimento para gerar e distribuir modelos animais de doenças para cientistas interessados.

Os animais machos e fêmeas foram submetidos a uma triagem fenotípica padronizada para determinar os efeitos da deleção. Vinte e quatro testes foram realizados em camundongos mutantes e seis anormalidades significativas foram observadas. Os animais mutantes homozigotos eram inférteis, não apresentavam reflexo da orelha , tinham um grau moderado de deficiência auditiva , morfologia da córnea anormal, morfologia do cristalino e catarata , e apresentavam instabilidade cromossômica em um teste de micronúcleo .

A MCPH1 está envolvida na resposta de dano ao DNA mediada por ATM e ATR, que inclui o reparo de danos ao DNA . Em humanos, distúrbios do neurodesenvolvimento, incluindo microcefalia, estão frequentemente associados a uma resposta deficiente a danos no DNA. Em camundongos sem MCPH1, a radiação ionizante que danifica o DNA causa apoptose maciça no neocórtex . A perda da função do gene Mcph1 em camundongos compromete o reparo de recombinação homóloga de danos ao DNA , aumentando assim a instabilidade genômica . A facilitação da MCPH1 da resposta ao dano ao DNA parece ser necessária para a expansão e diferenciação adequadas das células neuroprogenitoras.

Outros genes MCPH

Além de MCPH1, outros genes foram designados genes MCPH com base em seu papel no tamanho do cérebro. Estes incluem WDR62 ( MCPH2 ), CDK5RAP2 ( MCPH3 ), KNL1 ( MCPH4 ), ASPM ( MCPH5 ), CENPJ ( MCPH6 ), STIL ( MCPH7 ), CEP135 ( MCPH8 ), CEP152 ( MCPH9 ), ZNF335 ( MCPH10 ), ZNF335 ( MCPH10) ) e CDK6 ( MCPH12 ).

Estudos de pesquisa

Em março de 2019, cientistas chineses relataram a inserção do gene MCPH1 relacionado ao cérebro humano em macacos rhesus de laboratório , resultando em macacos transgênicos com melhor desempenho e respondendo mais rapidamente em "testes de memória de curto prazo envolvendo cores e formas correspondentes", em comparação com o controle não transgênico macacos, de acordo com os pesquisadores.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos