Annexin - Annexin

Anexoin
Annexin.png
Estrutura da anexina III humana.
Identificadores
Símbolo Anexoin
Pfam PF00191
InterPro IPR001464
PRÓSITO PDOC00195
SCOP2 2ran / SCOPe / SUPFAM
TCDB 1.A.31
Superfamília OPM 41
Proteína OPM 1w3w

Anexina é um nome comum para um grupo de proteínas celulares . Eles são encontrados principalmente em organismos eucarióticos (animais, plantas e fungos).

Em humanos, as anexinas são encontradas dentro da célula . No entanto, algumas anexinas (anexina A1, anexina A2 e anexina A5) podem ser secretadas do citoplasma para ambientes celulares externos, como o sangue.

A anexina também é conhecida como lipocortina . As lipocortinas suprimem a fosfolipase A2 . O aumento da expressão do gene que codifica a anexina-1 é um dos mecanismos pelos quais os glicocorticóides (como o cortisol ) inibem a inflamação .

Introdução

A família de proteínas das anexinas continuou a crescer desde que sua associação com membranas intracelulares foi relatada pela primeira vez em 1977. O reconhecimento de que essas proteínas eram membros de uma ampla família veio pela primeira vez de comparações de sequências de proteínas e sua reatividade cruzada com anticorpos. Um desses trabalhadores (Geisow) cunhou o nome de Annexin pouco depois.

Em 2002, 160 proteínas anexinas foram identificadas em 65 espécies diferentes. Os critérios que uma proteína deve atender para ser classificada como anexina são: ela deve ser capaz de se ligar a fosfolipídios carregados negativamente de uma maneira dependente de cálcio e deve conter uma sequência de repetição de 70 aminoácidos chamada de repetição de anexina. Várias proteínas consistem em anexina com outros domínios como a gelsolina.

A estrutura básica de uma anexina é composta por dois domínios principais. A primeira está localizada no terminal COOH e é chamada de região “central”. A segunda está localizada no terminal NH2 e é chamada de região da “cabeça”. A região central consiste em um disco helicoidal alfa. O lado convexo deste disco possui locais de ligação de cálcio do tipo 2. Eles são importantes para permitir a interação com os fosfolipídios na membrana plasmática . A região N terminal está localizada no lado côncavo da região central e é importante para fornecer um local de ligação para proteínas citoplasmáticas. Em algumas anexinas, ele pode se tornar fosforilado e pode causar alterações de afinidade para o cálcio na região central ou alterar a interação da proteína citoplasmática.

As anexinas são importantes em vários processos celulares e fisiológicos, como o fornecimento de uma estrutura de membrana, que é relevante para as mudanças na forma da célula. Além disso, as anexinas mostraram estar envolvidas no tráfego e organização de vesículas , exocitose , endocitose e também na formação de canais de íons de cálcio . As anexinas também foram encontradas fora da célula, no espaço extracelular, e foram associadas à fibrinólise , coagulação , inflamação e apoptose .

O primeiro estudo a identificar anexinas foi publicado por Creutz et al. (1978). Esses autores usaram glândulas adrenais bovinas e identificaram uma proteína dependente de cálcio responsável pela agregação dos grânulos entre si e a membrana plasmática. Essa proteína recebeu o nome de synexin , que vem da palavra grega “synexis” que significa “encontro”.

Estrutura

Várias subfamílias de anexinas foram identificadas com base em diferenças estruturais e funcionais. No entanto, todas as anexinas compartilham um tema organizacional comum que envolve duas regiões distintas, um núcleo de anexina e um terminal amino (N). O núcleo da anexina é altamente conservado em toda a família da anexina e o N-terminal varia muito. A variabilidade do terminal N é uma construção física para variação entre subfamílias de anexinas.

O núcleo de anexina de 310 aminoácidos tem quatro repetições de anexina, cada uma composta por 5 hélices alfa. A exceção é a anexina A-VI, que possui dois domínios principais de anexação conectados por um linker flexível. O A-VI foi produzido por meio da duplicação e fusão dos genes para AV e AX e, portanto, não será discutido em detalhes. As quatro repetições de anexina produzem uma proteína curva e permitem diferenças funcionais com base na estrutura da curva. O lado côncavo do núcleo da anexina interage com o terminal N e os segundos mensageiros citosólicos , enquanto o lado convexo da anexina contém locais de ligação de cálcio. Cada núcleo de anexina contém um tipo II, também conhecido como um tipo de anexina, sítio de ligação de cálcio; esses sítios de ligação são os locais típicos das interações da membrana iônica. No entanto, outros métodos de conexões de membrana são possíveis. Por exemplo, AV expõe um resíduo de triptofano , mediante ligação de cálcio, que pode interagir com as cadeias de hidrocarbonetos da bicamada lipídica .

A estrutura diversa do terminal N confere especificidade à sinalização intracelular de anexina. Em todas as anexinas, pensa-se que o terminal N fica dentro do lado côncavo do núcleo da anexina e se dobra separadamente do resto da proteína. A estrutura desta região pode ser dividida em duas categorias amplas, N-terminais curtos e longos. Um N-terminal curto, como visto em A-III, pode consistir em 16 ou menos aminoácidos e viaja ao longo do núcleo côncavo da proteína interagindo por meio de ligações de hidrogênio . Pensa-se que N-terminais curtos estabilizam o complexo de anexina a fim de aumentar a ligação de cálcio e podem ser os locais para modificações pós-tradução. Os terminais N longos podem conter até 40 resíduos e ter um papel mais complexo na sinalização de anexina. Por exemplo, em AI, o N-terminal dobra em uma alfa-hélice anfipática e se insere no núcleo da proteína, deslocando a hélice D da repetição de anexina III. No entanto, quando o cálcio se liga, o N-terminal é empurrado do núcleo da anexina por mudanças conformacionais dentro da proteína. Portanto, o terminal N pode interagir com outras proteínas, nomeadamente a família de proteínas S-100 , e inclui locais de fosforilação que permitem sinalização adicional. A-II também pode usar seu N-terminal longo para formar um heterotrímero entre uma proteína S100 e duas anexinas periféricas. A diversidade estrutural das anexinas é a base para o alcance funcional desses mensageiros intracelulares complexos.

Localização celular

Membrana

As anexinas são caracterizadas por sua capacidade dependente de cálcio de se ligar a fosfolipídios carregados negativamente (isto é, paredes de membrana). Eles estão localizados em algumas, mas não em todas as superfícies membranosas dentro de uma célula, o que seria evidência de uma distribuição heterogênea de Ca 2+ dentro da célula.

Núcleos

Espécies de anexina (II, V, XI) foram encontradas dentro das membranas. A atividade da tirosina quinase demonstrou aumentar as concentrações de anexinas II, V no núcleo. A anexina XI está predominantemente localizada no núcleo e ausente nos nucléolos. Durante a prófase, a anexina XI irá translocar para o envelope nuclear.

Osso

As anexinas são abundantes nas vesículas da matriz óssea e especula-se que desempenhem um papel na entrada de Ca 2+ nas vesículas durante a formação da hidroxiapatita . A área em questão não foi completamente estudada, no entanto, especula-se que as anexinas podem estar envolvidas no fechamento do colo da vesícula da matriz à medida que ela é endocitada.

Papel no transporte de vesículas

Exocitose

Observou-se que as anexinas desempenham um papel ao longo da via exocitótica , especificamente nos estágios posteriores, próximo ou na membrana plasmática. Evidências de anexinas ou proteínas semelhantes a anexinas estão envolvidas na exocitose foram encontradas em organismos inferiores, como o Paramécium . Por meio do reconhecimento de anticorpos, há evidências de que as proteínas do tipo anexina estão envolvidas no posicionamento e na fixação de organelas secretoras no Paramécio do organismo .

A anexina VII foi a primeira anexina a ser descoberta durante a busca por proteínas que promovem o contato e a fusão dos grânulos cromafins . No entanto, estudos in vitro demonstraram que a anexina VII não promove a fusão das membranas, apenas a ligação próxima umas às outras.

Endocitose

Verificou-se que as anexinas estão envolvidas no transporte e também na classificação de eventos endocitóticos. A anexina um é um substrato da tirosina quinase EGF ( fator de crescimento epidérmico ) que se torna fosforilada em seu terminal N quando o receptor é internalizado. Foram encontradas sequências de direcionamento de endossomo únicas no terminal N das anexinas I e II, que seriam úteis na seleção de vesículas endocitóticas. As anexinas estão presentes em vários processos endocitóticos diferentes. Acredita-se que a anexina VI esteja envolvida em eventos de brotamento revestidos por clatrina , enquanto a anexina II participa tanto da internalização do éster de colesterol quanto da biogênese de endossomos multivesiculares.

Andaime de membrana

As anexinas podem funcionar como proteínas de suporte para ancorar outras proteínas na membrana celular. As anexinas se agrupam como trímeros, onde a formação desse trímero é facilitada pelo influxo de cálcio e pela ligação eficiente à membrana. Este conjunto de trímero é frequentemente estabilizado por outros núcleos de anexina ligados à membrana na vizinhança. Eventualmente, trímeros de anexina suficientes irão se reunir e ligar a membrana celular. Isso irá induzir a formação de redes de anexina ligadas à membrana. Essas redes podem induzir a indentação e brotamento da vesícula durante um evento de exocitose.

Embora diferentes tipos de anexinas possam funcionar como estruturas de membrana, a anexina AV é a estrutura de anexina ligada à membrana mais abundante. A anexina AV pode formar redes bidimensionais quando ligada à unidade fosfatidilserina da membrana. A anexina AV é eficaz na estabilização de mudanças na forma celular durante a endocitose e exocitose, bem como outros processos da membrana celular. Alternativamente, as anexinas AI e A-II ligam unidades de fosfatidilserina e fosfatidilcolina na membrana celular e são freqüentemente encontradas formando aglomerados em monocamada que carecem de uma forma definida.

Além disso, as anexinas AI e A-II mostraram se ligar a PIP2 (fosfatidilinositol-4,5-bifosfato) na membrana celular e facilitar a montagem da actina perto da membrana. Mais recentemente, as funções de andaimes de anexina foram associadas a aplicações médicas. Essas implicações médicas foram descobertas com estudos in vivo, onde o caminho de um óvulo fertilizado é rastreado até o útero. Após a fertilização, o ovo deve entrar em um canal cuja abertura é até cinco vezes menor que o diâmetro do ovo. Depois que o ovo fertilizado passa pela abertura, acredita-se que as anexinas promovem o dobramento da membrana de forma semelhante a uma sanfona, para devolver a membrana esticada à sua forma original. Embora isso tenha sido descoberto no nematóide anexina NEX-1, acredita-se que um mecanismo semelhante ocorre em humanos e outros mamíferos.

Organização de membrana e tráfico

Foi demonstrado que várias anexinas têm papéis ativos na organização da membrana. A anexina A-II foi extensivamente estudada neste aspecto da função da anexina e está fortemente envolvida na organização dos lipídios na bicamada próxima aos locais de montagem do citoesqueleto de actina . A anexina A-II pode ligar PIP2 na membrana celular in vivo com uma afinidade de ligação relativamente alta.

Além disso, a anexina A-II pode se ligar a outros lipídios da membrana, como o colesterol , onde essa ligação é possível pelo influxo de íons de cálcio. A ligação da anexina A-II aos lipídios na bicamada orquestra a organização das jangadas de lipídios na bicamada nos locais de montagem da actina . Na verdade, a anexina A-II é ela própria uma proteína de ligação à actina e, portanto, pode formar uma região de interação com a actina por meio de suas propriedades de actina filamentosa. Por sua vez, isso permite mais interações célula-célula entre monocamadas de células, como células epiteliais e endoteliais . Além da anexina A-II, a anexina A-XI também demonstrou organizar as propriedades da membrana celular. Acredita-se que a anexina A-XI esteja altamente envolvida no último estágio da mitose : a citocinese . É neste estágio que as células-filhas se separam umas das outras porque a anexina A-XI insere uma nova membrana que se acredita ser necessária para a abscisão. Sem anexina A-XI, acredita-se que as células-filhas não se separam totalmente e podem sofrer apoptose .

Significado clínico

Apoptose e inflamação

A anexina AI parece ser uma das anexinas mais fortemente envolvidas nas respostas antiinflamatórias . Após a infecção ou dano aos tecidos, acredita-se que a anexina AI reduz a inflamação dos tecidos ao interagir com os receptores de anexina AI nos leucócitos . Por sua vez, a ativação desses receptores funciona para enviar os leucócitos para o local da infecção e visar diretamente a fonte da inflamação. Como resultado, isso inibe o extravasamento de leucócitos (especificamente neutrófilos ) e regula para baixo a magnitude da resposta inflamatória. Sem anexina AI na mediação desta resposta, o extravasamento de neutrófilos é altamente ativo e piora a resposta inflamatória em tecidos danificados ou infectados.

A anexina AI também foi implicada em mecanismos apoptóticos na célula. Quando expressa na superfície dos neutrófilos, a anexina AI promove mecanismos pró-apoptóticos. Alternativamente, quando expressa na superfície celular, a anexina AI promove a remoção de células que sofreram apoptose.

Além disso, a anexina AI tem outras implicações médicas no tratamento do câncer . A anexina AI pode ser usada como uma proteína da superfície celular para marcar algumas formas de tumores que podem ser direcionados por várias imunoterapias com anticorpos contra a anexina AI.

Coagulação

A anexina AV é o principal jogador quando se trata de mecanismos de coagulação . Como outros tipos de anexina, a anexina AV também pode ser expressa na superfície celular e pode funcionar para formar cristais bidimensionais para proteger os lipídios da membrana celular do envolvimento nos mecanismos de coagulação. Em termos médicos, os fosfolipídios podem frequentemente ser recrutados em respostas autoimunes, mais comumente observadas em casos de perda fetal durante a gravidez. Nesses casos, os anticorpos contra a anexina AV destroem sua estrutura cristalina bidimensional e descobrem os fosfolipídios da membrana, disponibilizando-os para contribuir com vários mecanismos de coagulação.

Fibrinólise

Embora várias anexinas possam estar envolvidas nos mecanismos de fibrinólise , a anexina A-II é a mais proeminente na mediação dessas respostas. Acredita-se que a expressão da anexina A-II na superfície celular sirva como um receptor para o plasminogênio , que funciona para produzir plasmina . A plasmina inicia a fibrinólise ao degradar a fibrina . A destruição da fibrina é uma medida preventiva natural, pois evita a formação de coágulos sanguíneos pelas redes de fibrina.

A anexina A-II tem implicações médicas porque pode ser utilizada em tratamentos para várias doenças cardiovasculares que prosperam na coagulação do sangue por meio de redes de fibrina.

Tipos / subfamílias

Proteínas humanas contendo este domínio

ANXA1 ; ANXA10 ; ANXA11 ; ANXA13 ; ANXA2 ; ANXA3 ; ANXA4 ; ANXA5 ; ANXA6 ; ANXA7 ; ANXA8 ; ANXA8L1 ; ANXA8L2 ; ANXA9 ;

Referências

Leitura adicional

links externos