L- gulonolactona oxidase - L-gulonolactone oxidase

A L- gulonolactona oxidase ( EC 1.1.3.8 ) é uma enzima que produz vitamina C , mas não é funcional em Haplorrhini (incluindo humanos), em alguns morcegos e em porquinhos da índia . Ela catalisa a reacção de L -gulono-1,4-lactona com oxigénio para G -xylo-hex-3-gulonolactona e peróxido de hidrogénio . Ele usa FAD como um co - fator . A L -xilo-hex-3-gulonolactona (2-ceto-gulono-gama-lactona) é capaz de se converter em ácido hexurônico ( ácido ascórbico ) espontaneamente, sem ação enzimática.

Deficiência de gulonolactona oxidase

O pseudogene gulonolactona oxidase não funcional (GULOP) foi mapeado para o cromossomo humano 8p21 que corresponde a um segmento evolutivamente conservado no cromossomo 4 (SSC4) ou 14 (SSC14) porcino. GULO produz o precursor do ácido ascórbico , que se converte espontaneamente em vitamina (" vitamina C ").

A perda de atividade do gene da L-gulonolactona oxidase (GULO) ocorreu separadamente na história de várias espécies. A atividade do GULO foi perdida em algumas espécies de morcegos, mas outras a retêm. A perda dessa atividade enzimática é responsável pela incapacidade das cobaias de sintetizar enzimaticamente a vitamina C. Ambos os eventos ocorreram independentemente da perda na subordem haplorrhini dos primatas, incluindo humanos.

O remanescente desse gene não funcional com muitas mutações, no entanto, ainda está presente nos genomas de cobaias e humanos. Não se sabe se restos do gene existem nos morcegos que não possuem atividade GULO. A função do GULO parece ter sido perdida várias vezes, e possivelmente readquirida, em várias linhas de pássaros passeriformes , onde a capacidade de produzir vitamina C varia de espécie para espécie.

A perda da atividade do GULO na ordem dos primatas ocorreu há cerca de 63 milhões de anos, mais ou menos na época em que se dividiu nas subordens Haplorhini (que perdeu a atividade da enzima) e Strepsirrhini (que a reteve). Os haplorhines ("simples narizes") primatas, que não podem produzir vitamina C enzimaticamente, incluem os társios e os símios (macacos, macacos e humanos). Os estrepsirrinos (curvados ou de nariz molhado) primatas, que ainda podem produzir vitamina C enzimaticamente, incluem lórises , galagos , pottos e, até certo ponto, lêmures .

A deficiência de L-gulonolactona oxidase é chamada de " hipoascorbemia " e é descrita pelo OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) como "um erro público inato do metabolismo", pois afeta todos os seres humanos. Existe uma grande discrepância entre as quantidades de ácido ascórbico que outros primatas consomem e o que é recomendado como "ingestão de referência" para humanos. Em sua forma patológica, os efeitos da deficiência de ascorbato se manifestam como escorbuto .

Consequências da perda

É provável que algum nível de adaptação tenha ocorrido após a perda do gene GULO pelos primatas. Glut1 de eritrócito e absorção de ácido desidroascórbico associada modulada pela troca de estomatina são características únicas de humanos e dos poucos outros mamíferos que perderam a capacidade de sintetizar ácido ascórbico a partir da glicose . Como os transportadores de GLUT e a estomatina são distribuídos de forma ubíqua em diferentes tipos de células e tecidos humanos, pode-se supor que interações semelhantes ocorram em células humanas diferentes de eritrócitos.

Pauling observou que após a perda da produção de ascorbato endógeno, apo (a) e Lp (a) foram bastante favorecidas pela evolução, agindo como substituto do ascorbato, visto a frequência de ocorrência de níveis plasmáticos elevados de Lp (a) em espécies que perderam o capacidade de sintetizar ascorbato é grande. Além disso, apenas primatas compartilham a regulação da expressão do gene CAMP pela vitamina D, que ocorreu após a perda do gene GULO.

Johnson et al. levantaram a hipótese de que a mutação do GULOP (pseudogene que produz L-gulonolactona oxidase) para que parasse de produzir GULO pode ter sido benéfica para os primeiros primatas, aumentando os níveis de ácido úrico e aumentando os efeitos da frutose no ganho de peso e acúmulo de gordura. Com a escassez de suprimentos de comida, isso deu aos mutantes uma vantagem de sobrevivência.

Modelos animais

Estudos de doenças humanas têm se beneficiado da disponibilidade de pequenos modelos de animais de laboratório. No entanto, os tecidos de modelos animais com um gene GULO geralmente têm altos níveis de ácido ascórbico e, portanto, são frequentemente apenas ligeiramente influenciados pela vitamina C exógena. Esta é uma grande desvantagem para estudos envolvendo os sistemas redox endógenos de primatas e outros animais que não possuem este gene.

As cobaias são um modelo humano popular. Eles perderam a capacidade de sintetizar a L-gulono-gama-lactona oxidase há 20 milhões de anos.

Em 1999, Maeda et al. camundongos geneticamente modificados com gene GULO inativado. Os camundongos mutantes, como os humanos, dependem inteiramente da vitamina C na dieta, e mostram mudanças que indicam que a integridade de sua vasculatura está comprometida. Os ratinhos GULO - / - foram utilizados como modelo humano em vários estudos subsequentes.

Houve tentativas bem-sucedidas de ativar a função enzimática perdida em diferentes espécies animais. Vários mutantes GULO também foram identificados.

Modelos de planta

Nas plantas, a importância da vitamina C na regulação da morfologia da planta inteira, estrutura celular e desenvolvimento da planta foi claramente estabelecida por meio da caracterização de mutantes com baixo teor de vitamina C de Arabidopsis thaliana , batata, tabaco, tomate e arroz. Elevar o conteúdo de vitamina C pela superexpressão de inositol oxigenase e gulono-1,4-lactona oxidase em A. thaliana leva ao aumento da biomassa e à tolerância a estresses abióticos.

Substratos alternativos e enzimas relacionadas

GULO pertence a uma família de açúcar-1,4-lactona oxidases, que também contém a enzima de levedura D-arabinono-1,4-lactona oxidase (ALO). ALO produz ácido eritórbico com seu substrato canônico. Esta família é, por sua vez, uma subfamília sob mais açúcar-1,4-lactona oxidases, que também inclui a bacteriana L-gulono-1,4-lactona desidrogenase e a planta galactonolactona desidrogenase . Todas essas oxidoredutases de aldonolactona desempenham um papel em alguma forma de síntese de vitamina C, e algumas (incluindo GULO e ALO) aceitam substratos de outros membros.

Veja também

• Ácido ascórbico / Vitamina C
• Oxidorredutase
• Escorbuto

Referências

Leitura adicional