Gasotransmissor - Gasotransmitter

Os gasotransmissores são uma classe de neurotransmissores. As moléculas são diferenciadas de outras moléculas de sinalização gasosa endógena bioativas com base na necessidade de atender a critérios de caracterização distintos. Atualmente, apenas óxido nítrico, monóxido de carbono e sulfeto de hidrogênio são aceitos como gasotransmissores.

O nome gasotransmissor não tem a intenção de sugerir um estado físico gasoso , como bolhas de gás infinitesimalmente pequenas; o estado físico é a dissolução em fluidos corporais complexos e citosol . Esses gases particulares compartilham muitas características comuns em sua produção e função, mas realizam suas tarefas de maneiras únicas que diferem das moléculas de sinalização clássicas.

Critério

Os critérios de terminologia e caracterização de “gasotransmissor” foram introduzidos pela primeira vez em 2002. Para que uma molécula de gás seja categorizada como gasotransmissor, todos os critérios a seguir devem ser atendidos.

1. É uma pequena molécula de gás;
2. É livremente permeável às membranas. Como tal, seus efeitos não dependem dos receptores de membrana cognatos. Pode ter efeitos endócrinos, parácrinos e autócrinos. Em seu modo de ação endócrino, por exemplo, os gasotransmissores podem entrar na corrente sanguínea; ser transportado para alvos remotos por necrófagos e liberado lá, e modular funções de células-alvo remotas;
3. É gerado endógena e enzimaticamente e sua produção é regulada;
4. Possui funções bem definidas e específicas em concentrações fisiologicamente relevantes. Assim, a manipulação dos níveis endógenos desse gás evoca mudanças fisiológicas específicas;
5. As funções desse gás endógeno podem ser imitadas por sua contraparte aplicada exogenamente;
6. Seus efeitos celulares podem ou não ser mediados por segundos mensageiros, mas devem ter alvos celulares e moleculares específicos.

Visão geral

A atual "trindade" de gasotransmissores, óxido nítrico, monóxido de carbono e sulfeto de hidrogênio, ironicamente foi descartada como gases tóxicos inúteis ao longo da história. Essas moléculas são um exemplo clássico de hormese dependente da dose, de modo que uma dose baixa é benéfica, enquanto a ausência ou dosagem excessiva é tóxica. Os efeitos benéficos dessas moléculas endógenas inspiraram esforços significativos no desenvolvimento de drogas farmacêuticas para cada gás.

A tríade de gases tem muitas características semelhantes e participa de vias de sinalização compartilhadas, embora suas ações possam ser sinérgicas ou como um regulador antagônico. O óxido nítrico e o sulfeto de hidrogênio são altamente reativos com vários alvos moleculares, enquanto o monóxido de carbono é relativamente estável e metabolicamente inerte, predominantemente limitado a interagir com complexos de íons ferrosos em organismos mamíferos. O escopo das funções biológicas é diferente entre os reinos filogenéticos, no entanto, exemplificado pelas importantes interações do monóxido de carbono com as enzimas desidrogenase do monóxido de carbono de níquel ou molibdênio .

Os gasotransmissores estão sendo investigados em disciplinas como: biossensorio , imunologia, neurociência, gastroenterologia e muitos outros campos, incluindo iniciativas de desenvolvimento farmacêutico. Embora a pesquisa biomédica tenha recebido mais atenção, os gasotransmissores estão sendo investigados em todos os reinos biológicos.

Óxido nítrico

O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1998 foi concedido pela descoberta do óxido nítrico (NO) como uma molécula sinalizadora endógena. A pesquisa surgiu em 1980, quando o NO foi conhecido pela primeira vez como o ' fator relaxante derivado do endotélio ' (EDRF). A identidade do EDRF como sendo NO foi revelada em 1986, o que muitos consideram marcar o início da era moderna da pesquisa de gasotransmissores.

Em relação ao monóxido de carbono e ao sulfeto de hidrogênio, o NO é excepcional por ser um gás radical. O NO é altamente reativo (tendo uma vida útil de alguns segundos), mas se difunde livremente pelas membranas. Esses atributos tornam o NO ideal para uma molécula de sinalização transitória parácrina (entre células adjacentes) e autócrina (dentro de uma única célula).

É um bioproduto conhecido em quase todos os tipos de organismos, desde bactérias a plantas, fungos e células animais. O NO é biossintetizado endogenamente a partir da L-arginina por várias enzimas de óxido nítrico sintase (NOS) . A redução do nitrato inorgânico também pode servir para produzir NO. Independentemente do NOS, uma via alternativa cunhada a via do nitrato-nitrito-óxido nítrico eleva o NO por meio da redução sequencial do nitrato dietético derivado de alimentos vegetais, como: folhas verdes, como espinafre e rúcula , e beterraba . Para que o corpo humano gere NO através da via nitrato-nitrito-óxido nítrico, a redução do nitrato a nitrito ocorre na boca pelo microbioma oral .

A produção de óxido nítrico é elevada em populações que vivem em grandes altitudes, o que ajuda essas pessoas a evitar a hipóxia , auxiliando na vasodilatação da vasculatura pulmonar . O endotélio (revestimento interno) dos vasos sanguíneos usa NO para sinalizar ao músculo liso circundante para relaxar, resultando em vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo. O NO contribui para a homeostase dos vasos ao inibir a contração e o crescimento do músculo liso vascular, a agregação plaquetária e a adesão dos leucócitos ao endotélio. Humanos com aterosclerose , diabetes ou hipertensão costumam apresentar vias de NO prejudicadas. No contexto da hipertensão, segue-se o mecanismo vasodilatador: o NO atua por meio da estimulação da guanilato ciclase solúvel, que é uma enzima heterodimérica com subsequente formação de GMP cíclico. O GMP cíclico ativa a proteína quinase G , que causa a recaptação de Ca ²⁺ e a abertura dos canais de potássio ativados pelo cálcio. A queda na concentração de Ca ²⁺ garante que a cadeia leve quinase da miosina (MLCK) não pode mais fosforilar a molécula de miosina, interrompendo assim o ciclo de ponte cruzada e levando ao relaxamento da célula muscular lisa.

O NO também é gerado por fagócitos ( monócitos , macrófagos e neutrófilos ) como parte da resposta imune humana . Os fagócitos são armados com óxido nítrico sintase induzível (iNOS), que é ativada pelo interferon-gama (IFN-γ) como um único sinal ou pelo fator de necrose tumoral (TNF) junto com um segundo sinal. Por outro lado, o fator de crescimento transformador beta (TGF-β) fornece um forte sinal inibitório para iNOS, enquanto a interleucina -4 (IL-4) e a IL-10 fornecem sinais inibitórios fracos. Dessa forma, o sistema imunológico pode regular os recursos dos fagócitos que desempenham um papel na inflamação e nas respostas imunológicas. O óxido nítrico é secretado como radicais livres em uma resposta imune e é tóxico para bactérias e parasitas intracelulares, incluindo Leishmania e malária ; o mecanismo para isso inclui danos ao DNA e degradação dos centros de enxofre de ferro em íons de ferro e compostos de ferro-nitrosil .

O óxido nítrico pode contribuir para a lesão de reperfusão quando uma quantidade excessiva produzida durante a reperfusão (após um período de isquemia ) reage com o superóxido para produzir o peroxinitrito oxidante prejudicial . Em contraste, o óxido nítrico inalado demonstrou ajudar na sobrevivência e recuperação do envenenamento por paraquat , que produz superóxido prejudicial ao tecido pulmonar e prejudica o metabolismo da NOS.

Dois importantes mecanismos de reação biológica do óxido nítrico são S- nitrosação de tióis e nitrosilação de íons de metais de transição. A S-nitrosação envolve a conversão (reversível) de grupos tiol , incluindo resíduos de cisteína em proteínas, para formar S-nitrosotióis (RSNOs). S- A nitrosação é um mecanismo de regulação dinâmica pós-tradução da maioria ou de todas as principais classes de proteínas. O segundo mecanismo, nitrosilação, envolve a ligação de NO a um íon de metal de transição, como ferro ou cobre. Nesta função, o NO é referido como um ligando nitrosil. Casos típicos envolvem a nitrosilação de proteínas heme como citocromos, desativando assim a atividade enzimática normal da enzima. O ferro ferroso nitrosilado é particularmente estável, pois a ligação do ligante nitrosil ao ferro ferroso (Fe (II)) é muito forte. A hemoglobina é um exemplo proeminente de uma proteína heme que pode ser modificada por NO por ambas as vias: NO pode se ligar diretamente ao heme na reação de nitrosilação e formar independentemente S-nitrosotióis por S-nitrosação das porções tiol.

Existem vários mecanismos pelos quais o NO demonstrou afetar a biologia das células vivas. Estes incluem a oxidação de proteínas que contêm ferro, como a ribonucleotídeo redutase e aconitase , a ativação da guanilato ciclase solúvel , a ribosilação de proteínas por ADP, a nitrosilação do grupo sulfidrila da proteína e a ativação do fator regulador do ferro. Foi demonstrado que o NO ativa o NF-κB nas células mononucleares do sangue periférico, um importante fator de transcrição na expressão do gene iNOS em resposta à inflamação.

As iniciativas farmacêuticas incluem: A nitroglicerina e o nitrito de amila atuam como vasodilatadores porque são convertidos em óxido nítrico no corpo. O vasodilatador anti-hipertensivo minoxidil contém uma porção do NO e pode atuar como um agonista do NO. O mecanismo de ação do sildenafil (Viagra) está intimamente relacionado à sinalização do NO.

Monóxido de carbono

O monóxido de carbono (CO) é produzido naturalmente em todos os reinos filogenéticos. Na fisiologia dos mamíferos, o CO tem importante neurotransmissor com funções benéficas, como redução da inflamação e relaxamento dos vasos sanguíneos . Os mamíferos mantêm um nível basal de carboxihemoglobina , mesmo que não respirem quaisquer vapores de CO.

Em mamíferos, o CO é produzido por meio de muitas vias enzimáticas e não enzimáticas. A fonte mais extensamente estudada é a ação catabólica da heme oxigenase (HMOX), que foi estimada como responsável por 86% da produção de CO endógeno. Outras fontes contribuintes incluem: o microbioma, citocromo P450 redutase , aciredutona dioxigenase humana , tirosinase , peroxidação lipídica , alfa-cetoácidos e outros mecanismos oxidativos. Da mesma forma, a velocidade e a atividade catalítica do HMOX podem ser aumentadas por uma infinidade de substâncias dietéticas e xenobióticos para aumentar a produção de CO.

Após o primeiro relatório de Solomon Snyder de que o CO é um neurotransmissor normal em 1993, o CO recebeu atenção clínica significativa como um regulador biológico. Ao contrário de NO e H
₂S , CO é uma molécula inerte com notável estabilidade química capaz de se difundir através de membranas para exercer seus efeitos localmente e em tecidos distantes. Foi demonstrado que o CO interage com alvos moleculares, incluindo guanilil ciclase solúvel , oxidases mitocondriais, catalase , óxido nítrico sintase , proteína quinase ativada por mitogênio , PPAR gama , HIF1A , NRF2 , canais iônicos , cistationina beta sintase e inúmeras outras funcionalidades. É amplamente aceito que o CO exerce seus efeitos principalmente em mamíferos, principalmente por meio da interação com complexos de íons ferrosos , como a porção heme protética das hemoproteínas . Além das interações de Fe ²⁺ , o CO também pode interagir com o zinco dentro de metaloproteinases, resíduos de histidina não metálicos de certos canais de íons e vários outros alvos metálicos, como níquel e molibdênio.

Em relação à inflamação, o monóxido de carbono demonstrou inibir o movimento dos leucócitos para os tecidos inflamados, estimular a fagocitose dos leucócitos das bactérias e reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias pelos leucócitos.

Há uma teoria de que, em algumas sinapses de células nervosas , quando as memórias de longo prazo estão sendo armazenadas, a célula receptora produz monóxido de carbono, que retransmite para a célula transmissora, dizendo-lhe para transmitir mais prontamente no futuro.

Estudos envolvendo monóxido de carbono foram conduzidos em vários laboratórios em todo o mundo por suas propriedades antiinflamatórias e citoprotetoras. Essas propriedades têm potencial para ser usadas para prevenir o desenvolvimento de uma série de condições patológicas, incluindo lesão de reperfusão de isquemia, rejeição de transplante, aterosclerose, sepse grave, malária grave ou autoimunidade.

Sulfato de hidrogênio

Sulfeto de hidrogênio ( H
₂S ) tem importantes funções de sinalização na fisiologia dos mamíferos. O gás é produzido enzimaticamente pela cistationina beta-sintase e cistationina gama-liase , reações endógenas não enzimáticas, e também pode ser produzido pelo microbioma . Eventualmente, o gás é convertido em sulfito na mitocôndria pela tiossulfato redutase, e o sulfito é posteriormente oxidado a tiossulfato e sulfato pela sulfito oxidase . Os sulfatos são excretados na urina.

H
₂S atua como relaxante do músculo liso e vasodilatador . Embora NÃO e H
₂Foi demonstrado que S relaxa os vasos sanguíneos, seus mecanismos de ação são diferentes: enquanto o NO ativa a enzima guanilil ciclase , H
₂S ativa os canais de potássio sensíveis ao ATP nas células musculares lisas. Os pesquisadores não estão claros como as responsabilidades de relaxamento do navio são compartilhadas entre NO e H
₂S . No entanto, existem algumas evidências que sugerem que o NO faz a maior parte do trabalho de relaxamento da embarcação em grandes embarcações e H
₂S é responsável por ação semelhante em vasos sanguíneos menores. H
₂A deficiência de S pode ser prejudicial à função vascular após um infarto agudo do miocárdio (IAM). H
₂A terapia S usa um H
₂Doador S , como trissulfeto de dialila (DATS), para aumentar o fornecimento de H
₂S para um paciente com IAM. H
₂Os doadores de S reduzem a lesão miocárdica e as complicações de reperfusão. Devido aos seus efeitos semelhantes ao NO (sem seu potencial para formar peróxidos por interação com o superóxido ), H
₂S agora é reconhecido como potencialmente protetor contra doenças cardiovasculares. O efeito do papel cardioprotetor do alho é causado pelo catabolismo do grupo polissulfeto da alicina em H
₂S , uma reação que pode depender da redução mediada pela glutationa .

Descobertas recentes sugerem forte diafonia celular de NO e H
₂S , demonstrando que os efeitos vasodilatadores desses dois gases são mutuamente dependentes. Além disso, H
₂S reage com S-nitrosotióis intracelulares para formar o menor S-nitrosotiol (HSNO), e um papel de H
₂S no controle do pool de S-nitrosotiol intracelular foi sugerido.

Semelhante ao NO, apresentando possíveis novas oportunidades de terapia para disfunção erétil .

H
₂S também é ativo no cérebro , onde aumenta a resposta do receptor NMDA e facilita a potenciação de longo prazo , que está envolvida na formação da memória. Na doença de Alzheimer e na doença de Parkinson, o H do cérebro
₂A concentração de S está severamente diminuída.

Excesso de produção endógena de H
₂S pode ser problemático em doenças como trissomia do cromossomo 21 (síndrome de Down) e diabetes tipo 1 .

Em 2005, foi demonstrado que os ratos podem ser colocados em um estado de hipotermia semelhante à animação suspensa pela aplicação de uma baixa dosagem de H
₂S . Os ratos sobreviveram a este procedimento por 6 horas e depois não mostraram consequências negativas para a saúde. Em 2008, a hipotermia induzida por sulfeto de hidrogênio por 48 horas reduziu a extensão dos danos cerebrais causados ​​por derrame experimental em ratos.

Candidatos emergentes a gasotransmissor

Muitas moléculas de sinalização gasosa têm sido sugeridas como o quarto gasotransmissor, principalmente metano e cianeto.

links externos

Rede Europeia de Gasotransmissores (ENOG)

Referências