Morte fracionada - Fractional kill
Em oncologia , o fato de que uma rodada de quimioterapia não mata todas as células de um tumor é um fenômeno mal compreendido chamado morte fracionada ou morte celular fracionada .
A hipótese de morte fracionada afirma que uma concentração de quimioterapia definida, aplicada por um período de tempo definido, matará uma fração constante das células em uma população, independente do número absoluto de células. Em tumores sólidos, o acesso deficiente do tumor ao medicamento pode limitar a fração de células tumorais mortas, mas a validade da hipótese de morte fracionada também foi estabelecida em modelos animais de leucemia, bem como em leucemia e linfoma humanos, onde o medicamento o acesso é menos problemático.
Como apenas uma fração das células morre com cada tratamento, doses repetidas devem ser administradas para continuar a reduzir o tamanho do tumor. Os esquemas de quimioterapia atuais aplicam o tratamento medicamentoso em ciclos, com a frequência e a duração dos tratamentos limitadas pela toxicidade para o paciente. O objetivo é reduzir a população tumoral a zero com sucessivas mortes fracionárias. Por exemplo, assumindo uma morte de 99% por ciclo de quimioterapia, um tumor de 10 11 células seria reduzido a menos de uma célula com seis ciclos de tratamento: 10 11 * 0,01 6 <1. No entanto, o tumor também pode crescer novamente durante os intervalos entre os tratamentos, limitando a redução líquida de cada morte fracionada.
Causa citada de morte fracionada: efeitos do ciclo celular
Supõe-se que a morte fracionada de tumores em resposta ao tratamento seja devido à especificidade do ciclo celular das drogas quimioterápicas. A citarabina , um inibidor da síntese de DNA também conhecido como ara-C, é citada como o agente clássico específico da fase do ciclo celular. Os esquemas de dosagem da quimioterapia foram otimizados com base no fato de que se espera que a citarabina seja eficaz apenas na fase de síntese (S) do DNA do ciclo celular. Consistente com isso, os pacientes com leucemia respondem melhor aos tratamentos com citarabina administrados a cada 12 horas, em vez de a cada 24 horas. Este achado pode ser explicado pelo fato de que a fase S nessas células leucêmicas dura de 18 a 20 horas, permitindo que algumas células escapem do efeito citotóxico da droga se administrada a cada 24 horas. No entanto, explicações alternativas são possíveis, conforme descrito abaixo.
Ausência de efeito do ciclo celular em drogas documentadas como sendo específicas da fase do ciclo celular
Muito pouca informação direta está disponível sobre se as células sofrem apoptose a partir de um determinado ponto do ciclo celular. Um estudo que abordou este tópico usou citometria de fluxo ou elutriação de células sincronizadas tratadas com actinomicina D1 , camptotecina ou afidicolina , cada uma das quais tendo sido documentada para exercer seus efeitos em uma fase particular do ciclo celular. Surpreendentemente, os autores descobriram que cada um dos agentes foi capaz de induzir apoptose em todas as fases do ciclo celular, sugerindo que o mecanismo pelo qual as drogas induzem apoptose pode ser independente dos alvos bioquímicos das drogas. Na verdade, um traço na literatura sobre a especificidade da fase S da citarabina leva a estudos que simplesmente assumem a especificidade da fase S com base no local de ação bioquímica relatado pela citarabina, ao qual os artigos posteriores fazem referência. A falta de um efeito do ciclo celular para a camptotecina também foi relatada recentemente em um estudo de microscopia de células vivas.
Variação célula a célula nos níveis de proteína
Um artigo recente de Spencer et al. levanta a possibilidade de que a variabilidade célula a célula nas concentrações de proteínas pode contribuir para a morte fracionada no caso de tratamento com TRAIL (ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF). TRAIL é um ligante nativo do corpo humano que está sendo desenvolvido atualmente como um tratamento de câncer. Spencer et al. observaram morte fracionada em um nível de célula única em várias linhas de células, mesmo em populações geneticamente idênticas cultivadas em ambientes homogêneos. Este artigo descartou a explicação convencional (efeitos do ciclo celular) em duas dessas linhagens celulares e forneceu evidências que sustentam a hipótese de que a variação aleatória nas condições iniciais das células faz com que algumas células morram enquanto permite que outras sobrevivam.