A eleição de 1916 para o Senado dos Estados Unidos na Pensilvânia foi realizada em 7 de novembro de 1916. O senador republicano americano George T. Oliver não era candidato à reeleição. O candidato republicano, Philander C. Knox, derrotou o candidato democrata Ellis C. Orvis.
Knox morreu em outubro de 1921, durante seu primeiro mandato, e William E. Crow foi nomeado para preencher a vaga. Crow, no entanto, também morreu antes do término do mandato, em agosto de 1922. David A. Reed foi nomeado para preencher a vaga criada pela morte de Crow, e foi posteriormente eleito para completar o resto do mandato expirando em março de 1923 e para um mandato completo de seis anos por conta própria, no mesmo dia.