F508 - ΔF508

F508 ( Delta -F508 , nome completo CFTRΔF508 ou F508del-CFTR ; rs113993960 ) é uma específica mutação no gene para uma proteína chamada o regulador da condutância transmembranar da fibrose cística (CFTR). A mutação é uma deleção de três nucleótidos que abrangem as posições 507 e 508 do gene CFTR no cromossoma 7, que, finalmente, resulta na perda de um único codão para o aminoácido fenilalanina (F). Uma pessoa com a mutação CFTRΔF508 irá produzir uma proteína de CFTR anormal que não tem este resíduo de fenilalanina e o qual não pode dobrar adequadamente. Esta proteína não escapa do retículo endoplasmático para posterior processamento. Tendo duas cópias desta mutação (uma herdada de cada progenitor) é, de longe, a causa mais comum de fibrose cística (FC), responsável por cerca de dois terços dos casos em todo o mundo.

Mecanismo

O gene de CFTR está localizado no braço longo do cromossoma 7, em posição q31.2, em última análise, e codifica para uma sequência de 1480 aminoácidos. Normalmente, os três ADN pares de bases ATC (emparelhado com TAG na cadeia oposta) na posição 507 do gene de formar o molde para o ARNm codão de AUC para isoleucina , enquanto que os três pares de bases de ADN TTT (emparelhado com AAA) na posição 508 adjacente formar o molde para o codão UUU para fenilalanina . A mutação AF508 é uma deleção do par CG a partir da posição 507, juntamente com os dois primeiros pares de TA a partir da posição 508, deixando a sequência de ADN ATT (emparelhado com TAA) na posição 507, que é transcrita em ARNm o codão AUU. Desde AUU também codifica para isoleucina, aminoácido na posição 507 de não muda, e o efeito líquido da mutação é equivalente a uma deleção ( "Δ") da sequência resultante no codão para fenilalanina na posição 508.

efeito

AF508 é uma mutação CFTR classe II. A proteína CFTR é amplamente expresso em células do pâncreas, células do epitélio intestinal e respiratória, e todas as glândulas exócrinas. Quando devidamente dobrada, que é transportado para a membrana da célula, onde se torna uma proteína transmembranar responsável pela abertura de canais que libertam cloreto de iões para fora das células; ele também inibe simultaneamente a absorção de sódio iões por outra proteína do canal. Ambas estas funções ajudam a manter um gradiente de ião que provoca osmose para extrair a água para fora das células. A mutação AF508 leva para o enrolamento incorrecto de CFTR e a sua eventual degradação no ER . Em organismos com dois complementos da mutação, a proteína é completamente ausente da membrana celular, e estas funções críticas de transporte de iões não são realizados.

predomínio

AF508 está presente em pelo menos uma cópia do cromossoma 7, em cerca de um em 30 caucasianos . Presença da mutação em ambas as cópias faz com que o recessiva autossómica fibrose cística doença. Os cientistas estimam que a mutação originais ocorreram mais de 52.000 anos atrás no norte da Europa . O jovem idade alelo pode ser uma consequência da seleção passado. Uma hipótese a respeito de porque a mutação de outra forma prejudicial tem sido mantida pela seleção natural é que uma única cópia pode apresentar um efeito positivo ao reduzir a perda de água durante a cólera , embora a introdução de patogênica Vibrio cholerae na Europa não ocorreu até o final do século 18. Outra teoria postula que os portadores de FQ (heterozigotos para? F508) são mais resistentes a febre tifóide , desde CFTR tem sido mostrado que actua como um receptor para Salmonella typhi bactérias para entrar nas células epiteliais intestinais.

heterozigoto

Sendo um heterozigoto transportador (possuindo uma única cópia de AF508) resulta em perda de água diminuiu durante diarreia porque proteínas CFTR mau funcionamento ou ausentes não pode manter gradientes de iões através das membranas celulares estáveis. Normalmente, há uma acumulação de ambos Cl - e Na + iões células dentro afectada, criando um hipotónica solução fora das células e fazendo com que a água se difunda para dentro das células por osmose.

Vários estudos indicam que portadores heterozigotos estão em risco aumentado para vários sintomas. Por exemplo:

  • Tem sido demonstrado que a heterozigosidade para a fibrose cística está associada com o aumento da reactividade das vias aéreas, e os heterozigotos podem estar em risco de função pulmonar pobre. Os heterozigotos com pieira têm sido mostrados para estar em maior risco para a função pulmonar pobre ou o desenvolvimento e progressão de doenças crónicas doença pulmonar obstrutiva . Um gene da fibrose cística é suficiente para produzir anormalidades pulmonares suaves, mesmo na ausência de infecção.
  • Císticas heterozigotos fibrose DF508 podem ser representados entre indivíduos com asma e pode ter a função pulmonar pobre que não portadores.
  • Portadores de uma única mutação FC têm uma prevalência mais alta de crónica rinossinusite que a população geral. Uma vez que este estudo examinou uma população geral de portadores de FQ, alguns indivíduos não possuem a variante F508.

homozigoto

Tendo um homozigoto par de genes com a mutação AF508 impede a proteína CFTR de assumir a sua posição normal na membrana da célula. Isto provoca uma maior retenção de água nas células, o que corresponde a desidratação do espaço extracelular, e uma cascata associada de efeitos em diversas partes do corpo, incluindo:

  • Mais espessas membranas mucosas do epitélio de órgãos aflitos
  • A obstrução das vias aéreas respiratórias estreitas como um resultado da mucosa mais espessas e inibição da livre circulação de mucocilia
  • Ausência bilateral congénita do vaso Deferens devido ao aumento da espessura do muco durante o desenvolvimento fetal
  • insuficiência pancreática devido ao bloqueio do ducto pancreático com muco
  • O aumento do risco de infecção respiratória devido a acumulação de muco espesso, rico em nutrientes onde as bactérias se desenvolvem

Este conjunto de sintomas é chamado de fibrose cística ; no entanto, F508 não é a única mutação que causa CF.

portadores heterozigotas com outras mutações

Aproximadamente 50% dos casos de fibrose cística na Europa são devido a mutações DF508 homozigotos (esta varia largamente com a região), enquanto que a frequência de alelos de AF508 é de cerca de 70%. Os demais casos são causados por mais de 1.500 outras mutações, incluindo R117H, 1717-1G> A, e 2.789 + 56G> A. Estas mutações, quando combinados uns com os outros, ou mesmo uma única cópia de AF508, podem causar sintomas de FC. O genótipo não está fortemente correlacionada com a gravidade da CF, embora sintomas específicos têm sido associados a certas mutações.

Veja também

Referências

links externos