Endoglin - Endoglin
A endoglin (ENG) é uma glicoproteína de membrana do tipo I localizada na superfície das células e faz parte do complexo receptor TGF beta . Também é comumente referido como CD105, END, FLJ41744, HHT1, ORW e ORW1. Tem um papel crucial na angiogênese , portanto, tornando-se uma proteína importante para o crescimento tumoral, sobrevivência e metástase de células cancerosas para outros locais do corpo.
Gene e expressão
O gene da endoglina humana está localizado no cromossomo humano 9, com localização da banda citogênica em 9q34.11. A glicoproteína endoglina é codificada por 39.757 pb e se traduz em 658 aminoácidos.
A expressão do gene endoglin é geralmente baixa em células endoteliais em repouso. Isso, no entanto, muda quando a neoangiogênese começa e as células endoteliais se tornam ativas em locais como vasos tumorais, tecidos inflamados, pele com psoríase, lesão vascular e durante a embriogênese. A expressão do sistema vascular começa por volta das 4 semanas e continua depois disso. Outras células nas quais a endoglin é expressa consistem em monócitos, especialmente aqueles em transição para macrófagos, baixa expressão em células musculares lisas normais, células musculares lisas vasculares de alta expressão e em tecidos renais e hepáticos em fibrose.
Estrutura
A glicoproteína consiste em um homodímero de 180 kDA estabilizado por ligações dissulfeto intermoleculares . Possui um grande domínio extracelular de cerca de 561 aminoácidos, um domínio transmembranar hidrofóbico e um domínio de cauda citoplasmático curto composto por 45 aminoácidos. A região de 260 aminoácidos mais próxima da membrana extracelular é referida como o domínio ZP (ou, mais corretamente, módulo ZP ). A região extracelular mais externa é denominada domínio órfão (ou região órfã) e é a parte que liga os ligantes, como o BMP-9 .
Existem duas isoformas de endoglin criadas por splicing alternativo: a isoforma longa (L-endoglin) e a isoforma curta (S-endoglin). No entanto, a isoforma L é expressa em maior extensão do que a isoforma S. Uma forma solúvel de endoglin pode ser produzida pela ação de clivagem proteolítica da metaloproteinase MMP-14 no domínio extracelular próximo à membrana. Foi encontrado em células endoteliais em todos os tecidos, macrófagos ativados, monócitos ativados, fibroblastos de linfoblastos e células musculares lisas . A endoglin foi identificada pela primeira vez usando o anticorpo monoclonal (mAb) 44G4, mas mais mAbs contra a endoglin foram descobertos, dando mais maneiras de identificá-la nos tecidos.
É sugerido que a endoglin tem 5 locais potenciais de glicosilação ligada a N no domínio N-terminal e um domínio O-glicano próximo ao domínio de membrana que é rico em serina e treonina. A cauda citoplasmática contém um motivo de ligação PDZ que permite que ela se ligue a proteínas contendo PDZ e interaja com elas. Contém uma sequência tripeptídica Arginina-Glicina-Ácido Aspártico (RGD) que permite a adesão celular, através da ligação de integrinas ou outros receptores de ligação RGD que estão presentes na matriz extracelular (ECM). Esta sequência RGD na endoglin é a primeira sequência RGD identificada no tecido endotelial.
Estruturas cristalográficas de raios-X de endoglin humana ( PDB : 5I04 , 5HZV ) e seu complexo com o ligante BMP-9 ( PDB : 5HZW ) revelaram que a região órfã da proteína consiste em dois domínios (OR1 e OR2) com um novo dobra resultante da duplicação do gene e permutação circular. O módulo ZP , cujas porções ZP-N e ZP-C estão compactadas umas contra as outras, medeia a homodimerização da endoglina formando uma ligação dissulfeto intermolecular que envolve a cisteína 516. Juntamente com um segundo dissulfeto intermolecular, envolvendo a cisteína 582, isso gera um grampo molecular que protege o ligante por meio da interação de duas cópias de OR1 com as regiões de junta de BMP-9 homodimérico . Além de racionalizar um grande número de mutações HHT1, a estrutura cristalina da endoglin mostra que o epítopo do anticorpo monoclonal anti-ENG TRC105 se sobrepõe ao local de ligação para BMP-9 .
Interações
Foi demonstrado que a endoglin interage com alta afinidade para o receptor TGF beta 3 e o receptor TGF beta 1 , e com menor afinidade para o receptor TGF beta 2 . Tem alta similaridade de sequência com outra proteína de ligação a TGF beta, o betaglicano, que foi uma das primeiras pistas que indicaram que a endoglin é uma proteína de ligação a TGF beta. No entanto, foi demonstrado que o TGF beta se liga com alta afinidade a apenas uma pequena quantidade de endoglin disponível, o que sugere que há outro fator regulando essa ligação.
A endoglin em si não se liga aos ligantes TGF beta, mas está presente com os receptores TGF beta quando o ligante é ligado, indicando um papel importante para a endoglin. A endoglin de comprimento total se ligará ao complexo do receptor TGF beta, esteja o TGF beta ligado ou não, mas as formas truncadas da endoglin têm uma ligação mais específica. A região do aminoácido (aa) 437-558 no domínio extracelular da endoglin se ligará ao receptor TGF beta II. O receptor I de TGF beta liga-se à região 437-588 aa e à região aa entre 437 e o N-terminal. Ao contrário do receptor I do TGF beta, que só pode se ligar à cauda citoplasmática quando seu domínio quinase está inativo, o receptor II do TGF beta pode ligar a endoglina com um domínio quinase inativo e ativo. A quinase está ativa quando é fosforilada. Além disso, o receptor I do TGF beta se dissociará da endoglina logo após fosforilar sua cauda citoplasmática, deixando o receptor I do TGF beta inativo. A endoglin é fosforilada constitutivamente nos resíduos de serina e treonina no domínio citoplasmático. A alta interação entre a cauda citoplasmática e extracelular da endoglina com os complexos do receptor TGF beta indica um papel importante para a endoglin na modulação das respostas do TGF beta, como localização celular e migração celular.
A endoglin também pode mediar a dinâmica da F-actina, aderências focais, estruturas microtubulares , transporte vesicular endocítico por meio de sua interação com zyxin, ZRP-1, beta-arrestina e Tctex2beta, LK1, ALK5, receptor TGF beta II e GIPC. Em um estudo com fibroblastos de camundongo, a superexpressão de endoglin resultou na redução de alguns componentes da ECM, diminuição da migração celular, mudança na morfologia celular e formação de aglomerados intercelulares.
Função
Verificou-se que a endoglin é um receptor auxiliar para o complexo do receptor TGF-beta. Portanto, está envolvido na modulação de uma resposta à ligação de TGF-beta1 , TGF-beta3 , ativina-A , BMP-2 , BMP-7 e BMP-9. Além da sinalização de TGF-beta, a endoglin pode ter outras funções. Postulou-se que a endoglin está envolvida na organização do citoesqueleto, afetando a morfologia e a migração celular. Endoglin tem um papel no desenvolvimento do sistema cardiovascular e na remodelação vascular. Sua expressão é regulada durante o desenvolvimento do coração. Camundongos experimentais sem o gene endoglin morrem devido a anormalidades cardiovasculares.
Significado clínico
Em humanos, a endoglin pode estar envolvida no distúrbio autossômico dominante conhecido como telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) tipo 1. HHT é na verdade a primeira doença humana ligada ao complexo receptor beta de TGF. Essa condição causa sangramento nasal freqüente, telangiectasias na pele e mucosa e pode causar malformações arteriovenosas em diferentes órgãos, incluindo cérebro, pulmão e fígado.
Mutações causando HHT
Algumas mutações que levam a esse distúrbio são:
- uma substituição de citosina (C) por guanina (G) que converte uma tirosina em códon de parada
- uma exclusão de 39 pares de bases
- uma deleção de 2 pares de bases que cria um códon de parada precoce
Os níveis de endoglin foram elevados em mulheres grávidas que subsequentemente desenvolveram pré-eclâmpsia .
Papel no câncer
O papel da endoglin na angiogênese e na modulação da sinalização do receptor TGF beta, que medeia a localização celular, a migração celular, a morfologia celular, a proliferação celular, a formação de aglomerados, etc., torna a endoglin um importante ator no crescimento tumoral e metástase. Ser capaz de direcionar e reduzir ou interromper com eficiência a neoangiogênese em tumores evitaria a metástase de células cancerígenas primárias em outras áreas do corpo. Além disso, foi sugerido que a endoglin pode ser usada para imagens e prognósticos de tumores.
O papel da endoglin no câncer pode ser contraditório às vezes, uma vez que é necessária para a neoangiogênese em tumores, que é necessária para o crescimento e sobrevivência do tumor, mas a redução na expressão da endoglin em muitos cânceres está correlacionada com um resultado negativo desse câncer. No câncer de mama, por exemplo, a redução da forma completa da endoglin e o aumento da forma solúvel da endoglin se correlacionam com a metástase das células cancerosas. O complexo receptor TGF beta-endoglin também retransmite sinais contraditórios do TGF beta. O TGF beta pode atuar como supressor de tumor no estágio pré-maligno da neoplasia benigna, inibindo seu crescimento e induzindo a apoptose. No entanto, uma vez que as células cancerosas passaram pelas marcas do câncer e perderam as respostas de crescimento inibitório, o TGF beta medeia a invasão celular, a angiogênese (com a ajuda de endoglin), a evasão do sistema imunológico e sua composição ECM, permitindo que se tornem malignos.
Câncer de próstata e expressão de endoglin
Foi demonstrado que a expressão de endoglin e a secreção de TGF-beta são atenuadas nas células do estroma da medula óssea quando são co-cultivadas com células de câncer de próstata. Além disso, a via de sinalização de TGF-beta / proteína morfogênica óssea (BMP) a jusante, que inclui Smad1 e Smad2 / 3, foi atenuada junto com a transcrição do gene dependente de Smad. Outro resultado neste estudo foi que tanto o inibidor dependente de Smad1 / 5/8 da expressão de ligação ao DNA 1 quanto o inibidor I do ativador de plasminogênio dependente de Smad2 / 3 tiveram uma redução na expressão e proliferação celular. Em última análise, as células de câncer de próstata co-cultivadas alteraram a sinalização de TGF-beta nas células do estroma ósseo, o que sugere que essa modulação é um mecanismo de metástases do câncer de próstata que facilita seu crescimento e sobrevivência no estroma ósseo reativo. Este estudo enfatiza a importância da endoglin nas vias de sinalização do TGF-beta em outros tipos de células diferentes das células endoteliais.
Como alvo de drogas
TRC105 é um anticorpo experimental direcionado à endoglin como um tratamento anti-angiogênese para sarcoma de tecidos moles .
Veja também
Referências
links externos
- Artigo GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre Telangiectasia Hemorrágica Hereditária
- Antígeno CD105 + nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)