Fadiga sináptica - Synaptic fatigue
A fadiga sináptica , ou depressão sináptica de curto prazo , é uma forma dependente da atividade de plasticidade sináptica de curto prazo que resulta na incapacidade temporária dos neurônios para disparar e, portanto, transmitir um sinal de entrada. É considerada uma forma de feedback negativo para controlar fisiologicamente formas particulares de atividade do sistema nervoso .
É causada por uma depleção temporária das vesículas sinápticas que abrigam os neurotransmissores na sinapse, geralmente produzida por estimulação neuronal persistente de alta frequência. Os neurotransmissores são liberados pela sinapse para propagar o sinal para a célula pós-sináptica. Também foi levantada a hipótese de que a fadiga sináptica poderia ser resultado da dessensibilização do receptor pós-sináptico ou mudanças na condutância passiva pós-sináptica , mas evidências recentes sugeriram que é principalmente um fenômeno pré-sináptico.
Fundo
As sinapses químicas permitem a transmissão de sinais por uma célula pré-sináptica, liberando neurotransmissores na sinapse para se ligarem a receptores em uma célula pós-sináptica. Esses neurotransmissores são sintetizados na célula pré-sináptica e alojados em vesículas até serem liberados. Uma vez que os neurotransmissores são liberados na fenda sináptica e um sinal é retransmitido, a recaptação começa, que é o processo de proteínas de transporte limpando os neurotransmissores da sinapse e os reciclando para permitir que um novo sinal seja propagado. Se a estimulação estiver ocorrendo em uma frequência alta o suficiente e com força suficiente, os neurotransmissores serão liberados em uma taxa mais rápida do que a recaptação pode reciclá-los, o que acabará por esgotá-los até que não haja mais vesículas facilmente liberáveis e um sinal não possa mais ser transmitido .
Significância funcional
Foi demonstrado anteriormente que repetidos trens curtos de potenciais de ação causam um decaimento exponencial das amplitudes da resposta sináptica nos neurônios de muitas redes neurais, especificamente no núcleo reticular pontino caudal (PnC). Pesquisas recentes sugeriram que apenas a estimulação de burst repetida, em oposição à estimulação de pulso único ou pareado, em uma frequência muito alta pode resultar em SF. Algumas células, como os neurônios barorreceptores aórticos, podem ter efeitos devastadores, incluindo a incapacidade de regular a pressão arterial aórtica, se o início da fadiga sináptica os afetar. A ativação dos autorreceptores metabotrópicos do glutamato nesses neurônios pode inibir a transmissão sináptica ao inibir o influxo de cálcio, diminuindo a exocitose da vesícula sináptica e modulando os mecanismos que regem a recuperação da vesícula sináptica e a endocitose. Esses autorreceptores de glutamato são capazes de inibir a fadiga sináptica, a fim de prevenir as consequências fisiológicas prejudiciais que podem resultar da regulação disfuncional da pressão arterial na aorta (não é verdade)
Recuperação sináptica
Quando as vesículas sinápticas liberam neurotransmissores na sinapse que se ligam às proteínas da membrana pós-sináptica para passar um sinal, ocorre a recaptação do neurotransmissor para reciclar os neurotransmissores na célula pré-sináptica para serem liberados novamente. As vesículas do neurotransmissor são recicladas através do processo de endocitose . Como cada célula pré-sináptica pode se conectar a milhares de conexões com outros neurônios, a fadiga sináptica e sua recuperação podem causar interações com outros circuitos neuronais e podem afetar a cinética com outros processos neuronais. É importante que a reciclagem de neurotransmissores ocorra em uma taxa efetiva e eficiente, a fim de evitar que a fadiga sináptica afete negativamente a transmissão do sinal.
Tempo
Manter um pool de vesículas facilmente liberável é importante para permitir a capacidade constante de passar sinais fisiológicos entre os neurônios. O tempo que leva para o neurotransmissor ser liberado na fenda sináptica e então ser reciclado de volta à célula pré-sináptica para ser reutilizado não é bem compreendido atualmente. Existem dois modelos propostos atualmente para tentar compreender este processo. Um modelo prevê que a vesícula sofre fusão completa com a membrana celular pré-sináptica, uma vez que todo o seu conteúdo tenha sido esvaziado. Em seguida, deve recuperar a membrana vesicular de outros locais, o que pode levar até dezenas de segundos. O segundo modelo tenta explicar esse fenômeno assumindo que as vesículas começam a reciclar os neurotransmissores imediatamente após a liberação, o que leva menos de um segundo para completar a endocitose. Um estudo mostrou vários tempos de endocitose completa variando de 5,5-38,9 segundos. Também indicou que esses tempos eram completamente independentes de atividades crônicas ou de longo prazo.
Células afetadas
A fadiga sináptica pode afetar muitas sinapses de muitos tipos diferentes de neurônios. A existência e as observações da fadiga sináptica são aceitas universalmente, embora os mecanismos exatos subjacentes ao fenômeno não sejam completamente compreendidos. Geralmente é visto em células maduras em altas frequências de estímulos (> 1 Hz). Um exemplo específico é que o reflexo de retração das guelras da Aplysia é causado pela depressão homossináptica . Embora a depressão homossináptica e heterossináptica possa levar à depressão e / ou potencialização de longo prazo , este caso particular é um exemplo de curto prazo de como a depressão homossináptica causa fadiga sináptica. Células granulares do trajeto perfurante (PP-GC) no giro denteado do hipocampo em ratos adultos mostraram fadiga em frequências mais baixas (0,05-0,2 Hz). Nos PP-GCs de ratos em desenvolvimento, dois tipos de plasticidade sináptica mostraram levar à fadiga sináptica. Uma depressão reversível de baixa frequência da liberação da vesícula pré-sináptica e uma forma de depressão não reversível causada pelo silenciamento do AMPA . A segunda forma de plasticidade desaparece com a maturação dos PP-GCs, embora a depressão reversível de baixa frequência permaneça inalterada.
Papel na plasticidade neural
Acredita-se que as vesículas sinápticas façam parte de três pools distintos: o pool prontamente liberável (compreende aproximadamente 5% do total de vesículas), o pool de reciclagem (cerca de 15%) e o pool de reserva (os 80% restantes). O pool de reserva parece apenas começar a liberar vesículas em resposta à estimulação intensa. Vários estudos sugerem que as vesículas de reserva raramente são liberadas em resposta a estímulos fisiológicos, o que levanta questões sobre sua importância. Esta liberação nas vesículas, independentemente de qual pool elas são liberadas, é considerada uma forma de plasticidade sináptica de curto prazo porque está mudando as características funcionais da célula pré-sináptica, alterando temporariamente suas propriedades de disparo. A diferença entre isso e a potenciação de longo prazo é o fato de que esse fenômeno ocorre apenas durante o tempo que leva para reciclar e reutilizar os neurotransmissores, em vez de ocorrer a longo prazo, como as características subjacentes à potenciação de longo prazo. Pesquisas adicionais devem ser conduzidas para identificar a importância das vesículas do pool de reserva nas células pré-sinápticas.
Papel nas patologias do SNC
Não foi demonstrado que a fadiga sináptica cause ou resulte diretamente em uma patologia do sistema nervoso central , embora os graus em que é ativada nas células tenham sido estudados como resultado de patologias e doenças específicas. Mudanças de longo prazo em um neurônio ou sinapse, resultando em uma mudança permanente nas propriedades excitatórias de um neurônio, podem causar fadiga sináptica a partir de muito mais ou menos ativação que poderia levar a algum tipo de anormalidade fisiológica.
doença de Alzheimer
As marcas da doença de Alzheimer (AD) são deficiência da cognição, agregação de peptídeo β-amilóide (Aβ) , degeneração neurofibrilar, perda de neurônios com atrofia acelerada de áreas cerebrais específicas e diminuição do número de sinapses em neurônios sobreviventes. A pesquisa indica mecanismos pré e pós-sinápticos que resultam em AD. Uma anormalidade específica inclui uma quantidade aumentada de proteína pré-sináptica APP . Um estudo foi conduzido onde a fadiga sináptica foi comparada entre camundongos transgênicos com superexpressão de APP / PS1 com seus irmãos de ninhada que não superexpressaram a proteína. Os resultados mostraram que a fadiga foi mais significativamente pronunciada nos camundongos APP / PS1, o que indica uma diminuição na quantidade de pools de vesículas prontamente liberáveis no neurônio pré-sináptico. As conclusões deste estudo incluem a fadiga sináptica sendo principalmente um fenômeno pré-sináptico e não sendo afetada pela dessensibilização do receptor pós- sináptico, a fadiga sináptica não é um resultado da acumulação de íons Ca 2+ no terminal e, o mais importante, que a fadiga sináptica é um fator importante e pode ser estudado ao pesquisar as causas e efeitos de algumas doenças neurodegenerativas .
Depressão
Os antidepressivos têm efeitos de curto e longo prazo em pacientes deprimidos . Os efeitos de curto prazo são explicados por uma hipótese que afirma que a depressão é agudamente provocada por uma diminuição imediata das catecolaminas no cérebro. Os antidepressivos agem imediatamente para inibir essa diminuição e restaurar os níveis normais desses neurotransmissores no cérebro. Em condições de estresse, a exocitose da vesícula é potencializada e a liberação de catecolaminas causa depressão das células pré-sinápticas devido ao esgotamento dos neurotransmissores. Foi demonstrado que doses terapêuticas de fluoxetina diminuem esses estados de fadiga neuronal ao inibir a liberação de vesículas e, assim, prevenir a fadiga sináptica nos neurônios do hipocampo . Essas descobertas mostram que a fluoxetina, bem como outros antidepressivos que agem através dos mesmos mecanismos que a fluoxetina, aumentam a neurorrecuperação e a neurotransmissão para reduzir o risco de depressão.
Perguntas não respondidas
- Embora agora se acredite que a fadiga sináptica seja principalmente um fenômeno pré-sináptico, os processos pós-sinápticos poderiam ser responsáveis por uma porção maior das causas que atualmente são entendidas para a fadiga sináptica?
- A reciclagem das proteínas da membrana da vesícula sináptica é rápida, conforme indicado pela capacidade de muitos neurônios de disparar cinquenta vezes por segundo, e bastante específica, pois várias proteínas da membrana exclusivas das vesículas sinápticas são internalizadas especificamente por endocitose. A endocitose geralmente envolve vesículas revestidas de clatrina, embora vesículas não revestidas de clatrina também possam ser usadas. Depois que as vesículas endocíticas perdem seu revestimento de clatrina, entretanto, elas geralmente não se fundem com endossomos maiores e de baixo pH, como ocorre durante a endocitose de proteínas da membrana plasmática em outras células (ver Figura 17-46). Em vez disso, as vesículas recicladas são imediatamente recarregadas com neurotransmissor.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21521/