Na v 1.9 -Nav1.9
Canal de sódio, dependente de voltagem, tipo XI, subunidade alfa também conhecida como SCN11A ou Na v 1.9 é uma proteína de canal de íon de sódio dependente de voltagem que é codificada pelo gene SCN11A no cromossomo 3 em humanos. Como Na v 1.7 e Na v 1.8 , Na v 1.9 desempenha um papel na percepção da dor. Este canal é amplamente expresso em nociceptores de pequeno diâmetro do gânglio da raiz dorsal e neurônios do gânglio trigêmeo , mas também é encontrado em neurônios mioentéricos intrínsecos .
Função
Os canais de sódio dependentes de voltagem são complexos de proteínas de membrana que desempenham um papel fundamental na fase de aumento do potencial de ação na maioria das células excitáveis. As subunidades alfa, como SCN11A, medeiam o gating dependente da voltagem e a condutância, enquanto as subunidades beta auxiliares regulam as propriedades cinéticas do canal e facilitam a localização do complexo na membrana. Padrões de expressão aberrantes ou mutações de subunidades alfa são a base de uma série de distúrbios. Cada subunidade alfa consiste em 4 domínios conectados por 3 loops intracelulares; cada domínio consiste em 6 segmentos transmembranares e ligantes intra e extracelulares. O quarto segmento transmembrana de cada domínio é a região de detecção de voltagem do canal. Após a despolarização da célula, os canais de sódio dependentes de voltagem tornam-se inativados por meio de uma mudança na conformação na qual os 4os segmentos em cada domínio se movem para a região dos poros em resposta à voltagem altamente positiva expressa no pico do potencial de ação . Isso bloqueia efetivamente o poro Na + e evita influxo adicional de Na + , evitando, portanto, despolarização adicional. Da mesma forma, quando a célula atinge sua voltagem mínima (mais negativa) durante a hiperpolarização , o quarto segmento responde movendo-se para fora, reabrindo assim o poro e permitindo que o Na + flua para dentro da célula.
O Na v 1.9 é conhecido por desempenhar um papel na nocicepção , tendo sido relacionado à percepção de dor inflamatória, neuropática e relacionada ao frio. Ele faz isso principalmente por meio de sua capacidade de diminuir o potencial de limiar do neurônio, permitindo um aumento no disparo do potencial de ação que leva à hiperexcitabilidade do neurônio e ao aumento da percepção da dor. Por causa desse papel na alteração do potencial de limiar, o Na v 1.9 é considerado um canal de limiar. Embora a maioria dos canais de sódio sejam bloqueados pela tetrodotoxina , o Na v 1.9 é resistente à tetrodotoxina devido à presença de serina em um ligante extracelular que desempenha um papel na seletividade do poro para Na + . Esta propriedade é encontrada em canais semelhantes, nomeadamente Na v 1.8 , e tem sido associada a uma cinética de canal mais lenta do que os canais de sódio sensíveis à tetrodotoxina. No Na v 1.9, isso está principalmente associado à velocidade mais lenta em que ocorre a inativação do canal.
Modelos animais de dor
Ambos Na v 1.8 e Na v 1.9 demonstraram desempenhar um papel na dor associada ao câncer ósseo usando um modelo de câncer ósseo em rato. O gânglio da raiz dorsal de 4-5 lombares de ratos com câncer ósseo demonstrou ter regulação positiva da expressão de mRNA de Na v 1.8 e Na v 1.9 , bem como um aumento no número total dessas subunidades alfa. Estes resultados sugerem que os canais de sódio dependentes de voltagem resistentes à tetrodotoxina estão envolvidos no desenvolvimento e manutenção da dor do câncer ósseo.
O papel do Na v 1.9 na dor inflamatória crônica nas articulações foi demonstrado em modelos de ratos com dor inflamatória crônica no joelho. A expressão de Na v 1.9 nos neurônios aferentes do gânglio da raiz dorsal foi encontrada elevada até quatro semanas após o início da dor inflamatória. Esses resultados indicaram que essa subunidade alfa desempenha algum papel na manutenção da dor inflamatória crônica.
Significado clínico
Mutações de ganho de função
Existem atualmente muitas mutações de ganho de função conhecidas no gene humano SCN11A que estão associadas a várias anormalidades da dor. A maioria dessas mutações leva à experiência de dor episódica, principalmente nas articulações das extremidades. Em alguns desses mutantes, os sintomas de dor começaram na primeira infância e diminuíram um pouco com a idade, mas alguns dos mutantes eram assintomáticos até mais tarde na idade adulta. Muitas dessas condições também são acompanhadas por distúrbios gastrointestinais, como constipação e diarreia. Além disso, uma mutação de ganho de função em SCN11A foi associada a uma incapacidade congênita de sentir dor.
Como um alvo de drogas para o alívio da dor
O papel do Na v 1.9 na dor inflamatória e neuropática o tornou um alvo potencial para o alívio da dor. Pensa-se que um medicamento que tem como alvo o Na v 1.9 poderia ser usado para diminuir a dor de forma eficaz, evitando os muitos efeitos colaterais associados a outros analgésicos de alta potência . O mentol tópico bloqueia os canais Na v 1.8 e Na v 1.9 no gânglio da raiz dorsal . O mentol inibe os potenciais de ação ao diminuir a atividade do canal de Na + sem afetar a atividade neural normal na área afetada. Na v 1.9 também foi proposto como um alvo para tratar os efeitos colaterais da dor associados ao frio induzidos pela oxaliplatina .
Referências
Leitura adicional
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links externos
- SCN11A + proteína + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .