Modificação molecular - Molecular modification

A modificação molecular é a alteração química de um composto principal conhecido e previamente caracterizado com o objetivo de aumentar sua utilidade como medicamento . Isso pode significar aumentar sua especificidade para um determinado local alvo do corpo, aumentando sua potência , melhorando sua taxa e extensão de absorção , modificando com vantagem seu curso de tempo no corpo, reduzindo sua toxicidade , mudando suas propriedades físicas ou químicas (como solubilidade ) para fornecer os recursos desejados.

Modificação para solubilidade em água

A modificação molecular é usada para aumentar a solubilidade da droga em água, incorporando grupos de solubilização em água em sua estrutura. A discussão da introdução de grupos de solubilização de água na estrutura de um composto de chumbo pode ser convenientemente dividida em quatro áreas gerais:

• O tipo de grupo introduzido;
• Se a introdução é reversível ou irreversível;
• A posição de incorporação; e
• A rota de introdução química.

O tipo de grupo

A incorporação de polares grupos funcionais , tais como o álcool , amina , amida , ácido carboxílico , ácido sulfónico e de fosfato de grupos, o que quer ioniza ou são capazes de relativamente fortes forças intermoleculares de atracção com água ( ligação de hidrogénio ), vai geralmente resultar em análogos com uma maior solubilidade em água. Os grupos ácidos e básicos são particularmente úteis, uma vez que esses grupos podem ser usados ​​para formar sais, o que daria uma gama mais ampla de formas de dosagem para o produto final. No entanto, a formação de zwitteriões pela introdução de um grupo ácido numa estrutura contendo uma base ou de um grupo base numa estrutura contendo um grupo ácido pode reduzir a solubilidade em água. A introdução de grupos fracamente polares, como ésteres de ácido carboxílico , halogenetos de arila e halogenetos de alquila , não melhorará significativamente a solubilidade em água e pode resultar em solubilidade lipídica aumentada.

A incorporação de resíduos ácidos em uma estrutura de chumbo tem menos probabilidade de alterar o tipo de atividade, mas pode resultar na exibição de propriedades hemolíticas do análogo . Além disso, a introdução de um grupo de ácido aromático geralmente resulta em atividade antiinflamatória , enquanto os ácidos carboxílicos com um grupo funcional alfa podem atuar como agentes quelantes. Os grupos básicos de solubilização em água tendem a mudar o modo de ação, uma vez que as bases freqüentemente interferem com neurotransmissores e processos biológicos que envolvem aminas. No entanto, sua incorporação significa que o análogo pode ser formulado como uma ampla variedade de sais de ácido. Os grupos não ionizáveis ​​não têm as desvantagens dos grupos ácidos e básicos.

Grupos vinculados de forma reversível e irreversível

O tipo de grupo selecionado também depende do grau de permanência necessário. Os grupos que estão ligados diretamente ao esqueleto de carbono do composto de chumbo por ligações menos reativas C – C, C – O e C – N são susceptíveis de serem irreversivelmente ligados à estrutura de chumbo.

Os grupos que estão ligados ao chumbo por ligações éster, amida, fosfato, sulfato e glicosídica são mais propensos a serem metabolizados a partir do análogo resultante para reformar o composto principal principal à medida que o análogo é transferido de seu ponto de administração para seu local de ação. Os compostos com este tipo de grupo de solubilização atuam como pró-fármacos e, portanto, sua atividade é mais provável que seja a mesma do composto principal original. No entanto, a taxa de perda do grupo de solubilização dependerá da natureza da rota de transferência e isso pode afetar a atividade do medicamento.

A posição do grupo de solubilização de água

Para preservar o tipo de atividade exibida pelo composto principal , o grupo de solubilização em água deve ser ligado a uma parte da estrutura que não está envolvida na interação droga-receptor. Consequentemente, a rota usada para introduzir um novo grupo de solubilização em água e sua posição na estrutura principal dependerá das reatividades relativas do farmacóforo e do resto da molécula. Os reagentes usados ​​para introduzir o novo grupo de solubilização em água devem ser escolhidos com base no fato de que eles não reagem com, ou em sua proximidade, com o farmacóforo. Isso reduzirá a possibilidade de o novo grupo afetar as interações medicamentosas-receptor relevantes.

Métodos de introdução

Os grupos de solubilização em água são melhor introduzidos no início da síntese de um fármaco , embora possam ser introduzidos em qualquer estágio. A introdução no início evita o problema de uma introdução posterior alterando o tipo e / ou natureza da interação droga-receptor. Uma ampla variedade de rotas pode ser usada para introduzir um grupo de solubilização em água; o selecionado dependerá do tipo de grupo que está sendo introduzido e da natureza química da estrutura alvo. Muitas dessas rotas requerem o uso de agentes de proteção para evitar reações indesejadas do grupo de solubilização em água ou da estrutura principal.

Grupos ácidos e básicos

Exemplos de estruturas de solubilização de água e as rotas usadas para introduzi-las nas estruturas de chumbo. As reações de O-alquilação, N-alquilação, O-acilação e N-acilação são usadas para introduzir grupos ácidos e básicos. Os métodos de acetilação usam o cloreto de ácido e o anidrido apropriados .

Exemplos de estruturas de solubilização de água e as rotas usadas para introduzi-las em estruturas de chumbo. Os halogenetos de ácido fosfato têm sido usados ​​para introduzir grupos fosfato em estruturas de chumbo. Estruturas contendo grupos hidroxi foram introduzidas por reação da hidrina monoclorada correspondente e o uso de epóxidos adequados entre outros métodos. Os grupos de ácido sulfônico podem ser introduzidos por sulfonação direta ou adição de bissulfito às ligações C = C reativas, entre outros métodos.

Referências

• SN Pandeya; JR Dimmock (1997). Uma introdução ao design de drogas . New Age International. p. 27. ISBN 978-81-224-0943-7.