Via do mevalonato - Mevalonate pathway
A via do mevalonato , também conhecida como a via dos isoprenóides ou da HMG-CoA via é um elemento essencial metabólica via presente em eucariotas , arquebactérias , e algumas bactérias . A via produz dois blocos de construção de cinco carbonos chamados isopentenil pirofosfato (IPP) e dimetilalil pirofosfato (DMAPP), que são usados para fazer isoprenóides , uma classe diversa de mais de 30.000 biomoléculas, como colesterol , vitamina K , coenzima Q10 e todos os hormônios esteróides .
A via do mevalonato começa com acetil-CoA e termina com a produção de IPP e DMAPP. É mais conhecido como o alvo das estatinas , uma classe de medicamentos para baixar o colesterol. As estatinas inibem a HMG-CoA redutase na via do mevalonato.
Via superior do mevalonato
A via do mevalonato de eucariotos, arquéias e eubactérias começa da mesma maneira. O único estoque de carbono da via é o acetil-CoA. A primeira etapa condensa duas moléculas de acetil-CoA para produzir acetoacetil-CoA . Isto é seguido por uma segunda condensação para formar HMG-CoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA). Redução dos rendimentos de HMG-CoA (R) - mevalonato . Essas três primeiras etapas enzimáticas são chamadas de via superior do mevalonato.
Via inferior do mevalonato
A via inferior do mevalonato que converte (R) - mevalonato em IPP e DMAPP tem 3 variantes. Em eucariotos , o mevalonato é fosforilado duas vezes na posição 5-OH e, em seguida, descarboxilado para produzir IPP. Em algumas archaea , como Haloferax volcanii , o mevalonato é fosforilado uma vez na posição 5-OH, descarboxilado para produzir fosfato de isopentenil (IP) e, finalmente, fosforilado novamente para produzir IPP (Archaeal Mevalonate Pathway I). Uma terceira variante da via do mevalonato encontrada em Thermoplasma acidophilum , fosforila o mevalonato na posição 3-OH seguido pela fosforilação na posição 5-OH. O metabólito resultante, mevalonato-3,5-bifosfato, é descarboxilado para IP e, finalmente, fosforilado para produzir IPP (Archaeal Mevalonate Pathway II).
Regulamento e feedback
Várias enzimas- chave podem ser ativadas por meio da regulação da transcrição do DNA na ativação de SREBP (proteína de ligação ao elemento regulador de esterol-1 e -2). Este sensor intracelular detecta baixos níveis de colesterol e estimula a produção endógena pela via da HMG-CoA redutase, bem como aumenta a captação de lipoproteínas pela regulação positiva do receptor de LDL . A regulação desta via também é alcançada pelo controle da taxa de tradução do mRNA, degradação da redutase e fosforilação.
Farmacologia
Uma série de drogas tem como alvo a via do mevalonato :
- Estatinas (usadas para diminuir os níveis de colesterol );
- Bisfosfonatos (usados para tratar várias doenças degenerativas ósseas)
Doenças
Uma série de doenças afetam a via do mevalonato :
-
Deficiência de mevalonato quinase
- Acidúria Mevalônica
- Síndrome de hiperimunoglobulinemia D (HIDS).
Via alternativa
As plantas , a maioria das bactérias e alguns protozoários , como os parasitas da malária, têm a capacidade de produzir isoprenóides usando uma via alternativa chamada fosfato de metileritritol (MEP) ou via não-mevalonato . A saída da via do mevalonato e da via MEP são as mesmas, IPP e DMAPP, no entanto, as reações enzimáticas para converter acetil-CoA em IPP são totalmente diferentes. A interação entre as duas vias metabólicas pode ser estudada usando isotopômeros de 13 C-glicose . Em plantas superiores, a via MEP opera em plastídios enquanto a via do mevalonato opera no citosol . Exemplos de bactérias que contêm a via MEP incluem Escherichia coli e patógenos como Mycobacterium tuberculosis .
Reações enzimáticas
Enzima | Reação | Descrição |
Tiolase Acetoacetil-CoA | Acetil-CoA ( ciclo de ácido cítrico ) é submetido a condensação com outra molécula de acetil-CoA em forma acetoacetil-CoA | |
HMG-CoA sintase | Condensa acetoacetil-CoA com uma outra molécula de acetil-CoA para formar 3- h ydroxy-3- m etil g lutaryl-CoA (HMG-CoA). | |
HMG-CoA redutase | O HMG-CoA é reduzido a mevalonato pelo NADPH . Esta é a etapa limitante da taxa na síntese do colesterol, razão pela qual essa enzima é um bom alvo para produtos farmacêuticos ( estatinas ). | |
mevalonato-5-quinase | O mevalonato é fosforilado na posição 5-OH para produzir o mevalonato-5-fosfato (também chamado de ácido fosfomevalônico ). | |
mevalonato-3-quinase | O mevalonato é fosforilado na posição 3-OH para dar o mevalonato-3-fosfato . 1 ATP é consumido. | |
mevalonato-3-fosfato-5-quinase | O mevalonato-3-fosfato é fosforilado na posição 5-OH para produzir o mevalonato-5-fosfato (também chamado de ácido fosfomevalônico ). 1 ATP é consumido. | |
fosfomevalonato quinase | mevalonato-5-fosfato é fosforilado para produzir mevalonato-5-pirofosfato . 1 ATP é consumido. | |
mevalonato-5-pirofosfato descarboxilase | O mevalonato-5-pirofosfato é descarboxilado para produzir isopentenil pirofosfato (IPP). 1 ATP é consumido. | |
isopentenil pirofosfato isomerase | isopentenil pirofosfato é isomerizado em dimetilalil pirofosfato . |
Referências
links externos
- Página do Rensselaer Polytechnic Institute sobre a síntese do colesterol (incluindo regulamentação)