Bisfosfonato - Bisphosphonate

A estrutura química geral dos bisfosfonatos Os grupos R determinam as propriedades químicas do fármaco e distinguem os tipos individuais de bisfosfonatos. Esta estrutura química proporciona uma alta afinidade para a hidroxiapatita de cálcio, permitindo um direcionamento esquelético rápido e específico.

Os bisfosfonatos são uma classe de medicamentos que previnem a perda de densidade óssea , usados ​​para tratar a osteoporose e doenças semelhantes. Eles são os medicamentos mais comumente prescritos para tratar a osteoporose. Eles são chamados de bisfosfonatos porque têm dois fosfonatos ( PO (OH)
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) grupos. Eles também são chamados de difosfonatos ( bis- ou di- + fosfonato ).

A evidência mostra que eles reduzem o risco de fratura em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose.

O tecido ósseo sofre remodelação constante e é mantido em equilíbrio ( homeostase ) pelos osteoblastos que criam o osso e os osteoclastos que destroem o osso. Os bisfosfonatos inibem a digestão do osso, estimulando os osteoclastos a sofrer apoptose , ou morte celular, diminuindo assim a perda óssea.

Os usos dos bifosfonatos incluem a prevenção e o tratamento da osteoporose , doença óssea de Paget , metástase óssea (com ou sem hipercalcemia ), mieloma múltiplo , hiperparatireoidismo primário , osteogênese imperfeita , displasia fibrosa e outras condições que apresentam fragilidade óssea.

Usos médicos

Os bisfosfonatos são usados ​​para tratar a osteoporose , osteíte deformante (doença óssea de Paget), metástases ósseas (com ou sem hipercalcemia ), mieloma múltiplo e outras condições que envolvem osso frágil e quebrável.

Na osteoporose e na doença de Paget, os medicamentos bifosfonatos de primeira linha mais populares são o alendronato e o risedronato . Se estes forem ineficazes ou se a pessoa desenvolver problemas no trato digestivo, o pamidronato intravenoso pode ser usado. O ranelato de estrôncio ou a teriparatida são usados ​​para doenças refratárias. O uso de ranelato de estrôncio é restrito devido ao risco aumentado de tromboembolismo venoso , embolia pulmonar e doenças cardiovasculares graves, incluindo enfarte do miocárdio . Em mulheres na pós-menopausa, o modulador seletivo do receptor de estrogênio raloxifeno é ocasionalmente administrado em vez de bifosfonatos. Os bisfosfonatos são benéficos na redução do risco de fratura vertebral na osteoporose induzida por esteróides .

Osteoporose pós-menopausa

Os bisfosfonatos são recomendados como tratamentos de primeira linha para a osteoporose pós-menopausa.

O tratamento de longo prazo com bifosfonatos produz efeitos antifratura e densidade mineral óssea que persistem por 3-5 anos após os primeiros 3-5 anos de tratamento. O bisfosfonato alendronato reduz o risco de fraturas de quadril, vertebrais e punho em 35-39%; o zoledronato reduz o risco de fraturas de quadril em 38% e de fraturas vertebrais em 62%. O risedronato também demonstrou reduzir o risco de fraturas de quadril.

Após cinco anos de medicação por via oral ou três anos de medicação intravenosa entre aqueles de baixo risco, o tratamento com bifosfonatos pode ser interrompido. Naqueles com maior risco, dez anos de medicação por via oral ou seis anos de tratamento intravenoso podem ser usados.

Câncer

Os bisfosfonatos reduzem o risco de fratura e dor óssea em pessoas com câncer de mama, pulmão e outros cânceres metastáticos, bem como em pessoas com mieloma múltiplo. No câncer de mama, há evidências mistas sobre se os bifosfonatos melhoram a sobrevida. Uma revisão da Cochrane de 2017 descobriu que, para pessoas com câncer de mama em estágio inicial, o tratamento com bifosfonato pode reduzir o risco de o câncer se espalhar para os ossos da pessoa, no entanto, para pessoas que tiveram câncer de mama avançado, o tratamento com bifosfonato não pareceu reduzir o risco de disseminação do câncer ao osso. Os efeitos colaterais associados ao tratamento com bisfosfonatos para pessoas com câncer de mama são leves e raros.

Os bifosfonatos também podem reduzir a mortalidade em pessoas com mieloma múltiplo e câncer de próstata.

De outros

As evidências sugerem que o uso de bifosfonatos seria útil no tratamento da síndrome de dor regional complexa , um problema neuroimune com altos escores de MPQ, baixa eficácia do tratamento e sintomas que podem incluir osteoporose regional. Em 2009, os bifosfonatos estavam "entre a única classe de medicamentos que sobreviveu aos estudos controlados com placebo, mostrando melhora estatisticamente significativa (em CRPS) com a terapia".

Os bisfosfonatos têm sido usados ​​para reduzir as taxas de fratura em crianças com a doença osteogênese imperfeita e para tratar a otosclerose , minimizando a perda óssea.

Outros bisfosfonatos, incluindo medronato (R 1 = H, R 2 = H) e oxidronato (R 1 = H, R 2 = OH), são misturados com tecnécio radioativo e injetados, como uma forma de obter imagens ósseas e detectar doenças ósseas.

Efeitos adversos

Comum

Os bifosfonatos orais podem causar mal-estar estomacal e inflamação e erosões do esôfago , que é o principal problema das preparações orais contendo N. Isso pode ser evitado permanecendo sentado na posição vertical por 30 a 60 minutos após a ingestão do medicamento. Os bifosfonatos intravenosos podem causar febre e sintomas semelhantes aos da gripe após a primeira infusão, o que provavelmente ocorre devido ao seu potencial de ativar células T γδ humanas .

Os bifosfonatos, quando administrados por via intravenosa para o tratamento do câncer, foram associados à osteonecrose da mandíbula (ONJ), com a mandíbula duas vezes mais freqüentemente afetada que a maxila e a maioria dos casos ocorrendo após a administração intravenosa de altas doses usadas para alguns pacientes com câncer. Cerca de 60% dos casos são precedidos por um procedimento cirúrgico odontológico (que envolve o osso), e foi sugerido que o tratamento com bifosfonatos deve ser adiado até depois de qualquer trabalho odontológico para eliminar potenciais locais de infecção (o uso de antibióticos pode ser indicado de outra forma antes de qualquer cirurgia).

Vários casos de severa dor óssea, articular ou musculoesquelética foram relatados, o que levou a mudanças na rotulagem.

Alguns estudos identificaram o uso de bifosfonatos como um fator de risco para fibrilação atrial (FA), embora a meta-análise deles encontre relatos conflitantes. Em 2008, a Food and Drug Administration dos EUA não recomendou qualquer alteração na prescrição de bifosfonatos com base em preocupações com FA. Metanálises mais recentes encontraram fortes correlações entre o uso de bisfosfonatos e o desenvolvimento de FA, especialmente quando administrados por via intravenosa, mas que um risco significativamente aumentado de FA que exigiu hospitalização não apresentou risco aumentado de acidente vascular cerebral ou mortalidade cardiovascular.

Riscos de longo prazo

Em grandes estudos, as mulheres que tomam bifosfonatos para a osteoporose tiveram fraturas incomuns ("fraturas com bifosfonatos") no fêmur (osso da coxa) na diáfise ( diáfise ou região subtrocantérica ) do osso, em vez de no colo do fêmur, que é o local mais comum de fratura. No entanto, essas fraturas são raras (12 em 14.195 mulheres) em comparação com as fraturas de quadril comuns (272 em 14.195 mulheres), e a redução geral nas fraturas de quadril causadas por bisfosfonatos é maior do que o aumento nas fraturas diafisárias incomuns. Há preocupações de que o uso de bifosfonatos a longo prazo possa resultar em supressão excessiva da renovação óssea . A hipótese é que as micro-fissuras no osso são incapazes de cicatrizar e eventualmente se unir e se propagar, resultando em fraturas atípicas. Essas fraturas tendem a cicatrizar mal e muitas vezes requerem alguma forma de estimulação óssea, por exemplo, enxerto ósseo como procedimento secundário. Essa complicação não é comum e o benefício da redução geral da fratura ainda se mantém. Nos casos em que existe a preocupação da ocorrência de tais fraturas, a teriparatida é potencialmente uma boa alternativa porque não causa tantos danos quanto um bifosfonato ao suprimir a renovação óssea.

Três metanálises avaliaram se o uso de bifosfonatos está associado a um risco aumentado de câncer de esôfago. Dois estudos concluíram que não havia evidência de risco aumentado.

Química e aulas

Todas as drogas de bifosfonato compartilham uma "espinha dorsal" comum de fósforo-carbono-fósforo:

Os dois PO
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( Fosfonato ) grupos covalentemente ligados a carbono determinar tanto o nome "bis fosfo nate" e a função dos fármacos. Bis refere-se ao fato de que existem dois desses grupos na molécula.

A longa cadeia lateral (R 2 no diagrama) determina as propriedades químicas, o modo de ação e a força dos bifosfonatos. A cadeia lateral curta (R 1 ), frequentemente chamada de 'gancho', influencia principalmente as propriedades químicas e farmacocinéticas .

Consulte as seções nitrogenadas e não nitrogenadas em Mecanismo de ação abaixo.

Farmacocinética

Do bisfosfonato que é reabsorvido (da preparação oral) ou infundido (para drogas intravenosas ), cerca de 50% é excretado inalterado pelo rim. O restante tem uma afinidade muito alta para o tecido ósseo e é rapidamente adsorvido na superfície óssea. Uma vez que os bisfosfonatos estão nos ossos, eles têm uma meia-vida de eliminação muito longa, que pode exceder dez anos.

Mecanismo de ação

Os bisfosfonatos são estruturalmente semelhantes ao pirofosfato , mas com um carbono central que pode ter até dois substituintes (R 1 e R 2 ) em vez de um átomo de oxigênio. Como um grupo bisfosfonato imita a estrutura do pirofosfato, ele pode inibir a ativação de enzimas que utilizam o pirofosfato.

A especificidade dos medicamentos à base de bisfosfonatos vem dos dois grupos fosfonatos (e possivelmente uma hidroxila em R 1 ) que trabalham juntos para coordenar os íons de cálcio. As moléculas de bisfosfonato ligam-se preferencialmente aos íons de cálcio . O maior estoque de cálcio no corpo humano está nos ossos, então os bifosfonatos se acumulam em alta concentração apenas nos ossos.

Os bisfosfonatos, quando fixados ao tecido ósseo, são liberados pelos osteoclastos , as células ósseas que decompõem o tecido ósseo. As moléculas de bifosfonato então se ligam e entram nos osteoclastos, onde interrompem as funções enzimáticas intracelulares necessárias para a reabsorção óssea.

Existem duas classes de compostos de bisfosfonato: não azotado (sem azoto em R 2 ) e azotado (R 2 contém azoto). Os dois tipos de bisfosfonatos atuam de maneira diferente na morte dos osteoclastos.

Classe Nome R 1 R 2 Potência relativa
(vs etidronato = 1)
Não nitrogenado
Etidronato (Didronel) OH CH 3 1
Clodronato (Bonefos, Loron) Cl Cl 10
Tiludronato (Skelid) H p- clorofeniltio 10
Nitrogênio
Pamidronato (APD, Aredia) OH (CH 2 ) 2 NH 2 100
Neridronato (Nerixia) OH (CH 2 ) 5 NH 2 100
Olpadronato OH (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 500
Alendronato (Fosamax) OH (CH 2 ) 3 NH 2 500
Ibandronato (Boniva - EUA, Bonviva - Ásia) OH (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) (CH 2 ) 4 CH 3 1000
Risedronato (Actonel) OH 3-piridilmetil 2000
Zoledronato (Zometa, Aclasta) OH 1 H -imidazol-1-ilmetil 10.000

Não nitrogenado

Os bisfosfonatos não nitrogenados (difosfonatos) são metabolizados na célula em compostos que substituem a porção pirofosfato terminal do ATP, formando uma molécula não funcional que compete com o trifosfato de adenosina (ATP) no metabolismo da energia celular. O osteoclasto inicia a apoptose e morre, levando a uma diminuição geral na quebra do osso. Este tipo de bifosfonato tem efeitos mais negativos em geral do que o grupo contendo nitrogênio e é prescrito com muito menos frequência.

Nitrogênio

Os bifosfonatos nitrogenados atuam no metabolismo ósseo ligando-se e bloqueando a enzima farnesil difosfato sintase (FPPS) na via da HMG-CoA redutase (também conhecida como via do mevalonato).

Os bisfosfonatos que contêm cadeias de isopreno na posição R 1 ou R 2 podem conferir especificidade para a inibição de GGPS1 .

Via da HMG-CoA redutase

A interrupção da via da HMG CoA-redutase no nível de FPPS evita a formação de dois metabólitos ( farnesol e geranilgeraniol ) que são essenciais para conectar algumas pequenas proteínas à membrana celular . Esse fenômeno é conhecido como prenilação e é importante para o tráfego adequado de proteínas subcelulares (consulte " proteína ancorada em lipídios " para os princípios desse fenômeno).

Embora a inibição da prenilação de proteínas possa afetar muitas proteínas encontradas em um osteoclasto , especula-se que a interrupção da modificação lipídica das proteínas Ras , Rho e Rac esteja subjacente aos efeitos dos bifosfonatos. Essas proteínas podem afetar a osteoclastogênese, a sobrevivência celular e a dinâmica do citoesqueleto. Em particular, o citoesqueleto é vital para manter a "borda enrugada" que é necessária para o contato entre um osteoclasto de reabsorção e uma superfície óssea.

As estatinas são outra classe de drogas que inibem a via da HMG-CoA redutase. Ao contrário dos bisfosfonatos, as estatinas não se ligam às superfícies ósseas com alta afinidade e, portanto, não são específicas para o osso. No entanto, alguns estudos relataram uma diminuição da taxa de fratura (um indicador de osteoporose ) e / ou um aumento da densidade mineral óssea em usuários de estatina. A eficácia geral das estatinas no tratamento da osteoporose permanece controversa.

História

Os bisfosfonatos foram desenvolvidos no século 19, mas foram investigados pela primeira vez na década de 1960 para uso em distúrbios do metabolismo ósseo. Seu uso não médico era para amaciar a água em sistemas de irrigação usados ​​em pomares de laranja. A justificativa inicial para seu uso em humanos era seu potencial em prevenir a dissolução da hidroxilapatita , o principal mineral ósseo, impedindo assim a perda óssea. Na década de 1990, seu mecanismo de ação real foi demonstrado com o lançamento inicial do alendronato pela Merck & Co.

Notas

Referências

links externos